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**** 细胞的衰老
一、细胞的衰老变化
差不多所有细胞，也和生物体的个体发育一样要通过几个阶段：由未分化到分化、分化到衰老、衰老到死亡。一般讲，细胞学的研究，对前两个阶段细胞的形态结构、生理生化的研究较多，而对后一个阶段则注意较少。因此有关这方面的研究资料也不很多。不过自本世纪来，对老年问题逐渐引起人们的注意，而有老年学(gerontology)的兴起，它企图在实验室中来研究衰老的生物学问题，从各方面研究衰老的机理。细胞是生物体的基本组成单位，因此，在衰老问题的研究上，也必须从细胞的衰老变化着手。如果能把细胞衰老的原因研究清楚，那么，对寿命的延长具有很重要的意义。它不仅在理论上而且在实践上也有一定的价值。
二、细胞的寿命
根据许多实验证实，各种细胞如果能保持它的正常分裂能力，那么这类细胞就不会衰老。例如单细胞生物变形虫、草履虫和单细胞藻类就是这样。又如分化很高的神经细胞，一般说它的分裂能力已丧失，所以最后必然要死亡。由此可见，细胞的分化和保持分裂能力，与寿命和衰老很有关系。有人根据细胞特化的程度和分裂能力的有无，把有机体的细胞分为下列三大类。细胞的寿命与这些类型有着密切的关系。
(1)没有分化而能进行有丝分裂的细胞 这类细胞如表皮的基细胞、精原细胞和原血细胞等本身没有什么分化，能继续分裂出与自身相同的细胞，因此，这类细胞的寿命很短，不发生什么衰老或活力减弱等现象；
(2)已分化而尚能进行有丝分裂的细胞 在分化过程中仍能进行分裂的细胞，如介于精原细胞和精子之间的一系列细胞(包括初级精母细胞、次级精母细胞和精细胞等)，虽然发生分化，但寿命很短，因而也没有明显的衰老变化；
(3)已分化而不能进行有丝分裂的细胞 这类细胞又根据不能分裂的程度，分为可逆的和不可逆的两种。可逆的是指在正常情况下，不能进行有丝分裂的，但如在异常情况下又能分裂。如肝被割除一部分后能再生，恢复有丝分裂。这类细胞最后是要发生衰老和死亡的，但关于它们的衰老变化情况的研究还不很多。不可逆的不能分裂的细胞是高度特化的，在任何情况下都不增殖的细胞，如红细胞、心肌、骨骼肌纤维和神经细胞(近年来发现神经细胞也能进行无丝分裂和有丝分裂，周围神经能再生)等。一般讲，这种细胞的寿命较长，并可明显地看出衰老变化现象。它们是研究细胞年龄变化的主要对象。
Hayflick等1961培养人的二倍体成纤维细胞表现明显的衰老、退化和死亡的过程。这个过程分为三个时期。从原始细胞接种到生长的细胞第一次连接在一起为止称Ⅰ期，进入旺盛生长为Ⅱ期，最后，细胞增殖减慢，逐渐衰老和死亡为Ⅲ期。他们的工作表明，使正常胚胎成纤维细胞的分裂能力是有一定界限的，即在7—9个月的时间内，细胞群只能进行50次增殖。这就是所谓Hayflick界限。其后，在其他一些二倍体细胞，如上皮细胞、内皮细胞、神经胶质细胞、关节软骨细胞、骨髓细胞、黑色素细胞、角质形成细胞和淋巴细胞进行培养，也得到同样结果，都有一定的限度。但分裂次数的多少，依培养细胞的种类和年龄而异。如从胎儿肺得到的成纤维细胞可分裂50次，从成人肺中得到的成纤维细胞，只能分裂传代到20次就衰老死亡了。因此可知，在机体内细胞的寿命也是有一定界限的，到了一定限度就会衰老和死亡。
三、衰老细胞的一般特征
衰老细胞的形态结构和化学组成都有改变，分述如下：
(1)原生质减少 细胞到了衰老期，细胞内的生活物质逐渐减少，而原生质中出现一些非生命物质，因此，细胞内原生质的含量也就相应地减少了；
(2)水分减少 衰老细胞常发生水分减少现象，结果使细胞收缩，体积缩小，失去正常的形状。这种变化可与原生质的脱水收缩作用有关。水分减少致使原生质硬度增加；
(3)细胞器的改变 在衰老细胞中，下列几种细胞器改变明显。在电镜下观察老人肝细胞及神经细胞中，都看到线粒体数目减少，体积膨大，淋巴细胞内线粒体膨胀，嵴消失而代之以髓样板层结构。
高尔基复合体的衰老变化，在光镜下观察神经细胞，随着年龄增长，高尔基体破碎不成网状，并改变原来散在核周围的位置。
内质网也有改变。观察大鼠脑下垂体前叶促性腺激素分泌细胞的内质网有明显的小泡样空隙。神经细胞尼氏小体原具丰富的核糖体的粗面内质网组成，但在衰老时就失去其典型的结构；
(4)细胞核固缩 核结构模糊不清，染色加深；
(5)核外染色的物质减少 核外染色物质的含量往往与细胞的机能活动有关，机能强的核外染色物质含量多，反之，在衰老细胞中含量就少。例如老年的神经细胞中的尼氏小体(亦为核外染色物质，系嗜碱的颗粒)常有减少现象；
(6)细胞核与细胞质的比率逐渐减小，生长速度也逐渐降低，甚至有的细胞最后连核都消失掉，如哺乳类的红细胞就是这样；
(7)色素生成 许多细胞内色素的生成，随着衰老而增加。有人(郑国章等，1963)发现弥猴的神经细胞内，脂褐素增加与动物年龄增长存在着平行关系。在弥猴肾上腺皮质细胞内色素的含量，也随着动物年龄增长而有增多的趋势(王焕葆等，1962)；脂褐素的堆积，是细胞衰老中最明显的变化；
(8)酶的活性变化 衰老细胞内酶的活性变化和含量的增减，也可能与衰老有密切关系。不过在组织中要确定酶的含量和活性是很不容易的，特别是测定因年老而失活的酶尤为困难。虽然这样，仍有一些例子可以说明酶与衰老的关系。一般说，头发变灰白这种现象往往与衰老一致，这可能是由于头发基部的黑色素细胞失去了酪氨酸酶的活性所致；
(9)核酸与蛋白质的变化медведев等，1960、1962以植物为材料发现蛋白质和核酸与年龄增长之间的变化如下：(A)在细胞内各部分蛋白质合成速度按比例下降；(B)氨基酸合成的速度降低；(C)蛋白质在黑暗中对自溶的抗性增加；(D)在体外，蛋白质吸收S35-甲硫氨酸的能力降低；(E)在细胞器的全部蛋白质中，甲硫氨酸和半胱氨酸含量增加；(F)在细胞器中RNA浓度降低，特别是细胞液中可溶性RNA的浓度急剧下降。
上述这些细胞衰老的特征，有的是共同的现象，有的是某些衰老细胞所特有的。例如核与质的比率可以说是所有衰老细胞都存在的现象，而色素的生成只是局限于某些细胞如神经细胞等。
四、细胞衰老的原因
近几十年来，许多学者提出了各种假说，企图来解释衰老的本质和机理，但这些假说尚不能圆满解答。现把目前几种较为流行假说，介绍如下：
(1)错误成灾说
近年来这个观点有所发展。Orgele，1973提出了细胞大分子合成错误成灾说。意思是说，细胞里的核酸和蛋白质在生物合成中如果由于某些原因而发生差错，这差错会得到累积而迅速扩大，引起代谢功能大幅度降低，造成衰老。
对这个假说进一步说明如下：在细胞里核酸造出蛋白质(酶)，因为蛋白质是用核酸分子做样板合成的；蛋白质造出核酸，因为核酸的合成需要酶，例如聚合酶的协助。酶是蛋白质，所以核酸和蛋白质在合成中形成一种循环，相互联系，相互协作，相互制约。如果在一次循环中，出现一个错误，这错误会在下一次循环中得到扩大。这样，错误在几次循环中会很快扩大而成灾，使细胞功能大大降低，造成衰老。
最近，在人工培养的人的成纤维细胞工作的基础上，从上述细胞中提取DNA聚合酶，利用这种酶进行DNA复制实验，结果发现上述成纤维细胞经过40次到56次的继续培养，其DNA聚合酶的活性显著地降低了，大约降低到只有正常细胞的1／5活性。从此以后，这些细胞就迅速衰老而死亡了。
上述研究者还做了另一个实验，他们从年老的(即经过很多次继代培养的)和年轻的(只经过若干次继代培养的)上述成纤维细胞分别提取出DNA聚合酶，用人工合成DNA分子作样板，进行离体DNA复制实验，得到一些有趣的结果，人工合成的DNA分子有意搞成只含碱基腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)，而不含有胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)，按照核酸分子碱基配对的原理，在DNA合成中，A只能和T配对，T只能和A配对。因此在上述离体实验中，如果DNA聚合酶能忠实执行任务，那么所含成的DNA分子中就不能含有C或G的碱基。如果所提出的DNA聚合酶在帮助合成DNA分子中，用了一个C或一个G去合成DNA，就算是一次错误。实验结果发现，从经过56次继代培养的上述衰老细胞中提取出来的DNA聚合酶，在合成DNA分子中，比从年轻细胞中取出来的DNA聚合酶要多犯好几次错误。这表示衰老细胞中的DNA聚合酶大概在成分上有一些改变，不能忠实地进行工作，累积的错误多。
上面所叙述的这个细胞大分子合成错误成灾说似乎比较有根据的理论，但仍然有人持怀疑态度。
(2)外部干扰说 此说认为细胞衰老既不是细胞内出现差错，也不是由蛋白质异常引起，而是由外源性干扰造成的。例如，自由基受外源性干扰，就会引起衰老。自由基是失去电子的分子。在体内，它是由空气污染、辐射以及正常代谢过程中产生的。它们对许多生物功能非常重要，认为没有自由基的生物就不能生存。自由基与其它分子作用得到电子，其中一些随机作用，对细胞和机体组织十分有害。这些效应的积累便导致了人体的衰老。自由基是衰老的根源。衰老的原因99％是由此造成的。自由基造成的变化或作用的积累不断增加，引起了衰老，这种自由基可能专门破坏细胞合成和修复DNA的能力，尤其是在线粒体内。
对这一理论也有一些不同看法，首先，大多数自由基存在的时间很短；其次，机体内具有抗氧化剂来对抗自由基的防御能力，如过氧化物歧化酶和维生素E。增加食物中的维生素E并不能抵抗自由基的有害作用，相反，它会使机体减少其他抗氧化剂的产生。实验室培养的正常细胞，当给予维生素E后，其生长和分裂最终仍不能连续超过50次这个限度。尽管某些疾病与自由基和抗氧化剂有关，但仍无确切证据证明它们与衰老之间有联系。
(3)发育程序衰老说 按这一理论，衰老在最早期的发育过程中就开始了，并且在整个一生中都以这一规律的方式发育。生物种类都有其独立而限定的最大寿命，这一事实支持了这个理论。人类寿命大约是115年。
有的研究认为，控制生长发育的基因在各个时期均可开启或关闭，有些在生命晚期发挥作用的基因可能控制着衰老。
衰老变化只是一种调节某一动物从卵受精到性成熟的这一发育阶段的正常遗传信号的继续。甚至可能存在有“衰老基因”，使按顺序方式进行的生化途径减慢或终止，并引起预期的衰老变化表现。头发灰白、绝经和运动的减退是与衰老有关的几种事件，这些事件是由遗传决定的。不同类型的细胞表现的时间不同。因此，衰老的根源可能是衰老速度最快，影响最大的几种关键细胞的缺陷。
所谓的衰老基因的功能，与在胚胎发育过程中大规模发生的细胞正常功能的衰退和死亡相类似。例如，人在胚胎发育过程中，手指之间最初是由蹼状皮肤连接的，随着发育，皮肤细胞逐步死亡，手指就分开了。
可以想象得到，相同的过程在生命的全部过程中不断地进行。在不同的组织中有不同的速度，最后引起正常的衰老变化，从而使身体易于患病。
不少科学家认为，衰老是由机体内的器官所控制。几种假说都提到控制机体的中心——大脑，免疫系统和神经内分泌系统——这些特殊的器官和系统决定着发育和衰老的速度。当机体衰老后，免疫系统抵御疾病传染的能力显著下降，肺炎病毒对青年人威胁甚微，但却常使老年人丧命。老年人得癌症的比青年人多。就是因为免疫系统功能减弱，不能识别和消灭变异的细胞所致。
生物老年医学是一相当新的领域，还缺乏基本的资料，上面所介绍的几种假说，将来可能会发现是错误的，或至少存在着片面性。因为，引起衰老的原因，也许不只是单独一个因素，很可能，它是包括许多综合的因素在内，是许多因素相互作用的结果。
