硫酸奈替米星为一种半合成的氨基苷类抗生素,对需氧革兰阴性杆菌有强的抗菌活性,抗菌谱与庆大 霉素相似,其对氨基糖苷乙酰转移酶AAC(3)稳定,因此能产生该酶而耐卡那霉素、妥布霉素 和西索米星等的菌株对本品敏感,同时对耳和肾有较低的毒性,因此在临床上得到广泛的应用<1 ,2>。国产硫酸奈替米星主要给药途径为静脉滴注<1,3>。为了解和评价其安全性,本研究 通过兔的溶血试验、兔的血管刺激试验和豚鼠过敏性试验,评价其潜在的毒性作用,为临床安全使 用提供科学依据。1材料和方法1·1材料1·1·1受试物硫酸奈替米星注射液(针剂,2ml :10万单位),由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司提供,批号:020605。1·1· 2动物250~350g体重豚鼠12只,雌雄各半,由中山大学北校区实验动物中心提供,合格 证号:2002A035。新西兰兔6只,体重2·5~3·0kg,雌雄各半,由广东省医学实 验动物中心提供,合格证号:2002A025。1·1·3试剂0·9%NaCl注射液(江苏 方强制药厂),灭菌注射用水(江苏方强制药厂),10%鸡蛋清(自制)。1·2方法1·2· 1兔溶血试验从兔心脏取血10ml,注入50ml的离心管中,用玻棒搅拌,除去纤维蛋白原。然后加入40ml生理盐水,摇匀,离心,除去上清液,沉淀的红细胞再用生理盐水如法洗涤2~3次,至上清液不显红色为止。将所得的红细胞用生理盐水配成2%的混悬液,供试验。取7支试管按(表1)依次加入2%的红细胞混悬液、生理盐水、注射用水和硫酸奈替米星静脉注射液(10万单位/2ml),混匀后,置37℃恒温箱中。开始每隔30min观察一次,1h后,每隔1h观察一次,观察4h<4,5>。表1硫酸奈替米星注射液溶血试验试剂加入量(ml)试管编号2%红细胞混悬液生理盐水注射用水硫酸奈替米星注射液 .52.300.252.52.400.162.52.50072.502.501·2·2兔血管刺激试验将6只新西兰兔随机分为试验组和对照组,每组3只,采用兔的耳缘后静脉停留法,将耳缘静脉以3cm的间隔进行暂时性止血,再将0·05ml的硫酸奈替米星静脉注射液(10万单位/2ml)、0·9%生理盐水分别注入,使其滞留3min,造成局部刺激,如此每天1次,共进行3d。给药期间用肉眼观察,第4天处死 后,取耳缘静脉向心端作病理组织学检查<4,6>。1·2·3豚鼠过敏性试验12只豚鼠按雌 、雄比例随机分成试验组和对照组,每组6只。取实验组豚鼠6只,每隔一天经腹腔注射本品0· 5ml,连续3d,然后将豚鼠分为两组(每组3只)。第1组于首次注射后的第14天,经脚掌 外静脉注射硫酸奈替米星静脉注射液(10万单位/2ml)2ml,观察注射后15min内动 物的过敏反应情况。第2组于首次注射后第21天,同法经脚掌外静脉注射硫酸奈替米星静脉注射 液(10万单位/2ml)2ml,并进行观察。阳性对照组同法给予10%鸡蛋清<4,5>。 2结果2·1兔溶血试验在37℃恒温箱中保温4h后,1~6管均无溶血和凝集现象,可见红细 胞下沉在试管底部,振荡试管后沉淀能均匀分散,取摇匀的溶液在显微镜下观察可见完整的红细胞 。第7管(阳性对照管)完全溶血。2·2兔血管刺激试验硫酸奈替米星注射液组的新西兰兔耳缘 静脉的内膜、中膜和外膜均未见炎症、增生或溃烂等异常表现,与生理盐水对照组比较未发现其他 损伤作用。2·3豚鼠过敏性试验硫酸奈替米星注射液经腹腔注射豚鼠后,豚鼠健康情况良好,未 见过敏反应。在第14天和第21天经脚掌外静脉注射硫酸奈替米星注射液豚鼠健康情况良好,均 未见过敏反应。而阳性对照组在第14天和第21天以同样方法给予10%鸡蛋清后2~8min 均见豚鼠出现干咳、竖毛、喷嚏、呼吸困难、抽搐、死亡的现象(表2)。表2硫酸奈替米星注射 液豚鼠过敏性试验结果受试物组别性别注射前体重(g)第14天第21天体重(g)注射后15 mim注射后24h体重(g)注射后15mim注射后24h硫酸奈替第1组雄268362未 见异常未见异常米星注射雄323410未见异常未见异常液雌297379未见异常未见异常第 2组雄287359未见异常未见异常雌350411未见异常未见异常雌291390未见异常 未见异常10%鸡第1组雄297389抓鼻、干咳、抽搐、呼吸困难、死亡蛋清雄319410 抓鼻、干咳、软瘫、抽搐、死亡雌376382呼吸困难、干咳、抽搐、死亡第2组雄31340 2呼吸困难、干咳、软瘫、抽搐、死亡雌288399呼吸困难、抓鼻、干咳、软瘫、抽搐、死亡 雌279380呼吸困难、软瘫、抽搐、死亡3讨论硫酸奈替米星在体内的药动学特征与庆大霉素 类似,注射给药后能较快地分布于多种组织,在临床上可用于尿路、腹腔、软组织感染及肺炎等疾 病,均具有良好的疗效<2>。本实验结果表明,除在兔血管刺激试验中,静脉在进针点有人为造 成的轻微机械损伤外,国产硫酸奈替米星对血细胞、血管无任何损伤,也未造成豚鼠过敏反应。提示国产硫酸奈替米星可安全地用于临床的静脉注射。
