1938年6月15日，日本御前会议正是决定实施武汉作战。日军集中约25万人的大军，同时海军舰艇120艘、航空兵团300余架飞机配合陆军，沿长江南北两岸和大别山北麓分两路向武汉进攻。 为保卫武汉，国民政府重新划分战区，制定战略防御部署，将重点放在武汉外围，从6月到10月底同日军展开了一系列英勇的防御作战，使敌在推进途中付出重大代价。
在长江北岸，日军在田家镇要塞攻防战中“战死287人（内军官7），负伤866人（内军官15），合计1150人，预料还要增加”。在长江南岸，在江西马头镇要塞，中国守军与敌恶战8昼夜，予敌大量杀伤。在富池口要塞同日军血战近10天，多次击退日军进攻，最后，无耻的日寇竟向中国军队施放毒气才占领。
在庐山南北，中国军队与敌展开激战，取得万家岭大捷，毙敌3000人，伤敌更多，俘虏30多人，缴获轻重机枪50多挺、步枪1000多枝，军马100余匹。在大别山地区，中国军队在富金山高地顽强阻击日军，予敌重创，歼敌1000余人，使日军每个连平均减员到40人，营长一级的军官也多有伤亡。
同时，中国军队利用大别山的险峻地形，巧妙阻击日军，激战1个多月，致使日军付出了战死1000人，伤约3400人的代价才得以突破。在河南信阳，中国军队持续阻击日军，歼敌2600人。 在武汉保卫战中，中国空军在苏联志愿航空队配合下，与敌激战，取得重大战果，共击落日机62架，炸毁日机16架，炸沉日军舰艇23艘，有力支援了地面部队作战。
中国海军在长江上也进行了激烈战斗，在沿江要塞布置水雷，设置海岸炮，并击沉日舰多艘，有力迟滞了日舰沿江进攻。 由于中国军队各处顽强、持续的阻击，各路日军在付出惨重代价后，迟至10月底才完成由东、南、北对武汉的三面包围。然而，中国军队从持久抗战的战略角度出发，未与敌决战，而是从武汉地区撤退，保存了有生力量。
武汉保卫战历时4个半月，毙伤敌近4万人。截至武汉会战，日本企图“速战速决”一举摧毁中国抵抗力量的目的不仅没有实现，自身人力、物力、财力的消耗也达到空前程度。特别是中国共产党领导的敌后游击战争的猛烈发展，钳制了大量日军，拖住了日军对正面战场的战略进攻。
日本被迫转入长期持久的局面。以武汉会战结束为标志，中国抗日战争进入战略相持阶段。 。
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