叶酸和维生素B12缺乏的巨幼细胞贫血的发病机制如何？

血浆中的叶酸主要以N5-甲基四氢叶酸的形式存在。肝脏是叶酸的主要贮存场所。在肝细胞内，甲基四氢叶酸通过甲基钴胺使同型半胱氨酸转变成蛋氨酸的反应过程中去掉甲基，形成四氢叶酸。在哺乳动物代谢系统中四氢叶酸是蛋氨酸、嘧啶和嘌呤代谢中所必需的一碳单位的传递者，参与体内多个重要代谢反应。叶酸缺乏时，细胞内脱氧尿嘧啶核苷（dUMP)转变为脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP)的生化反应途径受阻，参与正常DNA合成的...

血浆中的叶酸主要以N5-甲基四氢叶酸的形式存在。肝脏是叶酸的主要贮存场所。在肝细胞内，甲基四氢叶酸通过甲基钴胺使同型半胱氨酸转变成蛋氨酸的反应过程中去掉甲基，形成四氢叶酸。在哺乳动物代谢系统中四氢叶酸是蛋氨酸、嘧啶和嘌呤代谢中所必需的一碳单位的传递者，参与体内多个重要代谢反应。叶酸缺乏时，细胞内脱氧尿嘧啶核苷（dUMP)转变为脱氧胸腺嘧啶核苷（dTMP)的生化反应途径受阻，参与正常DNA合成的dTTP被dUTP代替。机体为了修复这些异常的DNA，重新合成新的DNA，但因体内叶酸缺乏，新合成的DNA仍然是dUTP代替dTTP。于是机体再次进行修复。如此反复不已，造成DNA复制的多个起始点，新合成的小片段不能连接成长的子链，存在多处单链。在螺旋化时，易受机械损伤及破坏。使染色体断裂、染色质疏松、细胞核发育停滞于细胞分裂的合成期。

维生素B12参与体内一碳基团的代谢，因此也是合成核酸和蛋白质的必需物质。在体内参与生化作用的维生素B12主要是甲基钴胺和腺苷钴胺。维生素B12(甲基钴胺）缺乏时，由于同型半胱氨酸转变为蛋氨酸的过程受阻，使得甲基四氢叶酸不能转变成四氢叶酸，亚甲基四氢叶酸的形成亦随之减少，而后者在dUMP转变为dTMP的过程中起提供一碳基团的作用。因此，维生素B12缺乏的结果是导致亚甲基四氢叶酸的减少，间接影响dTMP的合成。

维生素B12缺乏时出现神经系统症状的主要机制是:腺苷钴胺缺乏可以产生甲基丙二酸辅酶A及其前体丙酰基辅酶A大量堆积。丙酰基辅酶A替代合成偶链脂肪酸并导致单链脂肪酸反常插入细胞膜脂质中，引起髓鞘纤维的损害，造成脱髓鞘病变，轴索变性，最终导致神经死亡。

甲基钴胺缺乏在神经系统病变中也起部分作用。甲基钴胺缺乏可使同型半胱氨酸转化为腺苷甲硫氨酸的速度减慢，提供甲基减少。髓鞘的甲基化障碍导致髓鞘形成障碍和轴索变性。