瓦西里三世执政末期，俄国领土北面从浬瓦河口延伸至北乌拉尔山脉，南面从第聂伯河沿岸的柳别奇绵延到伏尔加河，总面 积为280万平方公里，人口超过150万，在欧洲已算得上一个大国。1547年，俄国第一个沙皇伊万四世执政后，对内搞中央集权，对外进行领土扩张，进一步向俄罗斯以外的东、南、西三个方向扩展本国的版图。
16世纪中叶，俄国最重要的任务就是攻克控制伏尔加河商道的喀山汗国。1551年,伊万四世出征喀山。8月，15万俄国大军携150门大炮包围了喀山，并对其进行了长达一个半月的围困。1552年，俄军用强攻占领了喀山\继喀山汗国之后，阿斯特拉罕汗国于1556年8月也被纳入俄国版图。
与此同时，位于伏尔加河与乌拉尔山脉之间的诺盖汗国也被迫依附于俄国。 1557年，巴什基尔被并入了俄国。这样一来，俄国就掌握了整个伏尔加河流域的商业要道，将伏尔加河变成了俄国的内河。 金帐汗国解体后，其残余势力依然不断从东部袭扰俄国，而伊万四世的东征则攻占了金帐汗国分裂成的小汗国，彻底肃清了。
鞑靼蒙古的残余势力，金帐汗国对俄国再也不可能构成威胁。当地的原住民楚瓦什人、摩尔多瓦人、马里人、沃佳克人等都归顺了俄国，使俄国成为了一个多民族的国家，其版图已扩展到了里海沿岸。 此后，沙俄继续东进，开始翻越乌拉尔山脉，征服西伯利亚。 16世纪中后期，乌拉尔山以东是西伯利亚汗 国，1563年登上汗位的古楚姆(KyiyM)率西伯利亚鞑靼人、汉特人、曼西人占据着整个西西伯利亚。
古楚姆在位期间，西伯利亚汗国停止向俄国纳贡，企图摆脱依附关系，且不时骚扰俄国边境。1582。年,觊觎西 为纪念攻占喀山汗国，莫斯科红场上建起了波克洛夫斯基大教堂 ,又称圣瓦西里大教堂 伯利亚皮草的商人派出一支以叶尔马克(EpMOK)为首领的哥萨克远征军，企图到西伯利亚一探究竟，并占领那片广袤的土地。
有商人的财力作后援，远征军装备精良，有能力打持久战。1S83 年，叶尔马克率领的哥萨克远征队翻过乌拉尔山，向西伯利亚汗国发起进攻。古楚姆汗率大军迎战，但不敌哥萨克。叶尔马克打败汗国的军队，攻占了都城，抢夺毛皮和森林矿产资源，并向当地居民收取贡赋。
叶尔马克成为了当地的统治者，古楚姆集结兵力奋起反攻。反击战持续了两年，远征军元气大伤，叶尔马克也于 1584年在战斗中阵亡。哥萨克远征军的残余部队逃回俄国后, 沙皇出兵继续攻打西伯利亚汗国。沙皇俄国和西伯利亚汗国的战争持续了 13年之久。直到1598年，古楚姆汗的军事力量被彻底粉碎，西伯利亚最终并入俄国。
至此，俄国征服了西西伯利亚。此后，俄国的商人、狩猎者和农民开始向这里移民，建立了秋明、托波尔斯克等城市。 为了攻占波罗的海沿岸，夺取通往波罗的海的出海口，伊万四世于1558年向利沃尼亚开战。战争初期，俄国军队攻无不克，形势对俄国极为有利。随即，俄国又向同样规觎利沃尼亚领土的波兰和瑞典宣战。
在长达25年的利沃尼亚战争中，俄国与立陶宛、波兰、丹麦、瑞典等国同时交战，耗费了大量的人力和财力，却以失败而告终。 1556年占领阿斯特拉罕汗国后,俄国军队又于1556年、1558 年、1559年三次向克里米亚汗国发起征讨，给对方造成重大打击。
然而，因利沃尼亚战争牵制和消耗了俄军大部分兵力，造成俄军南部战线兵力不足，俄国反而经常受到克里米亚汗国军队的袭扰。1572年，俄军在离莫斯科仅45俄里的莫罗吉村与克里米亚汗国军队交战，终于打败了对手。兼并阿斯特拉罕和赢得莫罗 吉战役的胜利，为沙俄继续向东南和高加索扩张开辟了道路，但同克里米亚汗国的战争并没有使俄国得到黑海出海口。
伊万四世执政时期，俄国的领土面积从280万平方公里增加到540万平方公里。第一任沙皇的对外扩张对其继任者们产生了巨大影响，他们效仿伊万四世，使俄国的版图不断扩大。
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