常并发高血压 ，贫血 ，心力衰竭，心包炎，心肌病 ，水电紊乱及酸碱失衡，肾性骨病，骨折 ，感染等。

除以上各系统并发症外，慢性肾功能衰竭长期透析者还可有如下并发症：

铝主要沉积在钙化骨边缘，即矿化骨和未矿化幼骨的交界面，引起骨软化，骨软化组织学改变的严重程度与铝在钙化骨边缘的沉积程度相关，而再生障碍性骨病则可能是铝引起的骨软化的前奏，再生障碍性骨病是1982年首次报道的一种肾性骨营养不良 ，现在认为这是慢性肾衰进行腹膜透析患者的一种主要骨病变，某些病例是由铝堆积过多所致，但过多地抑制甲状旁腺激素可能是更为重要的原因，甲状旁腺激素在维持正常骨代谢方面具有重要作用，甲状旁腺激素可能通过增加骨的转运而防止铝在矿化前缘的沉积，而甲状旁腺切除对铝相关性骨病的发生是一种危险因素，它能减少骨的形成率和更新率，使铝蓄积于钙化骨边缘，从而干扰骨的矿化过程，临床上，在继发性甲旁亢患者考虑做甲状旁腺切除以前应排除铝相关性骨病，因为降低甲状旁腺激素水平可加速并存的骨软化患者铝在骨中的沉积而加速铝相关性骨病的发生。

过去报道的铝相关性骨病发病率曾高达15%～25%，近些年来，由于注意到了限制含铝的磷结合剂的使用和改进了透析液的处理，发病率已明显降低。

铝相关性骨病的临床表现为广泛的骨和关节疼痛，可定位于背部，臀部和肋骨，近端肌无力，复发性骨折常见于肋骨，股骨颈，脊柱和股骨干，还可表现为骨骼变形，这些症状反映滑膜腔内铝的含量。

尽管铝相关性骨病可见于服用含铝制剂的慢性肾衰患者，但糖尿病 患者发病的危险性更大，这可能与其骨形成率低于正常有关，1型糖尿病在出现临床糖尿病肾病 以前骨形成率即下降，其原因不清，但这些患者的血浆甲状旁腺激素水平往往低下。

铝相关性脑病早期表现为间歇性语言障碍，运用障碍，晚期则表现为持续性语言障碍，扑翼性震颤，肌阵挛，癫痫 发作，性格改变，思维紊乱，定向障碍，进行性痴呆 和失语，脑电图改变为显性节律轻度徐缓。

实验室及其他辅助检查发现铝中毒引起的贫血临床表现为可逆性小细胞低色素性贫血，补铁不能改善，原因之一是铝过多能干扰铁的吸收，用重组人红细胞生成素治疗反应亦不佳，用去铁胺纠正铝中毒后可以恢复重组人红细胞生成素对贫血的疗效。

放射学特征为疏松带或假性骨折，肋骨和髋关节的真性骨折和椎体的压迫性骨折较常见于透析患者的骨软化而较少见于纤维性骨炎 ，有骨软化的慢性尿毒症 患者可能同时患继发性甲旁亢，因此，骨腐蚀可能与骨软化的改变并存。

骨软化的骨组织学改变是以过多的未矿化类骨质为特征，这种改变是由于骨的蛋白基质矿化障碍所致，主要变化是未矿化类骨质增宽，纤维性骨炎时由于类骨质矿化延迟，在一定程度上也可以出现这种改变，因此，需要用四环素标记来鉴定受损的矿化率，用Maloney染色检测铝可以发现大多数骨软化的透析患者在骨中有大量铝沉积，再生障碍性(或动力缺失性)骨病多数由铝中毒引起，表现与骨软化类似，主要不同点是它没有大的类骨质骨缝。

骨活检是诊断铝中毒的金指标，但不能作为诊断的常用手段，用原子吸收光谱可以准确测量血浆铝含量，但是血浆铝含量只能反映最近铝的负荷，不能反映是否有铝中毒，因为血浆铝浓度并不与组织中铝的储存密切相关，但是，大多数铝相关性骨病患者的血浆铝水平显著升高(亦即>75～100µg/L，正常值<10µg/L)，如果病人长期接触铝，而血浆铝水平又显著升高(超过150～200µg/L以上)则很可能发生铝相关性骨病或脑病。

现已公认，去铁胺试验(DFO)是诊断铝中毒相关性疾病的可靠指标，常用的方法是用去铁胺40mg/kg，于透析后半小时内静脉滴注，测定此次透析前(未给去铁胺前)和下次透析前(给药44h后)的血清铝含量，二者之差>150µg/L或>200µg/L者为阳性。

(1)发病机制：

①β2-球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)沉积与其他形式的淀粉样变一样，本病在骨囊肿 和滑膜组织内发现的淀粉样物质为刚果红染色阳性，偏光显微镜下可见苹果绿色双折光体，但与原发性淀粉样变的免疫球蛋白轻链碎片和继发性淀粉样变的血清沉淀物质A(amyloid A)不一样，本病的淀粉样蛋白质主要由β2-M组成，据信β2-M与胶原有很大的亲和力，足以解释主要发病部位为关节和骨骼。

β2-M是一种I型生物相容性抗原，其分子量为11800，可经肾小球滤过，然后被近端肾小管重吸收和代谢，在肾小球滤过率极低甚至阙如的透析病人，这种代谢途径受到很严重的损害，结果导致β2-M的正平衡而使其血浆水平升高，β2-M的每天产量为3mg/kg或接近1500mg/周，标准纤维膜只能清除很少的β2-M，即使用通透性很高的透析膜也只能清除<400～600mg/周的β2-M，腹膜透析只能清除300mg/周的β2-M。

由于DRA在透析8年以前很少发生，而且不是所有的透析病人都发展为DRA，所以，除血浆水平升高以外，可能还有其他一些因素的参与，例如残余肾功能，血液透析膜，反应性炎症，β2-M的修饰以及其他蛋白质同时沉积等。

②残余肾功能：只要有少量的残余肾功能，就可以保持一定量的β2-M清除和代谢，所以，在肾功能没有完全丧失以前，就可以防止DRA的发生。

③透析器纤维膜的性质：用标准纤维膜做血液透析比用多孔纤维膜做透析者的血浆β2-M水平要高一些，高通透膜的对流率较大，而且可直接与β2-M结合，临床上用高通透膜做透析者的淀粉样变骨病和腕管综合征 发生率较低，透析膜的类型也是重要的因素，用铜仿膜做血液透析，除了通透性较低外，病人的外周血单核细胞产生的β2-M也增多，而不激活补体的聚甲基丙烯酸甲脂膜则否。

④反应性炎症：研究表明，随着表达IL-I和TNF-β的活化巨噬细胞的内流，伴随有严重的淀粉样变的病变出现，这些巨噬细胞不能充分地吞噬沉积了的β2-M，因此，破坏性脊柱关节病的发生可能部分地由淀粉样物质沉积以及反应性炎症所介导。

⑤糖基化β2-M：最近发现，在浣粉样沉积物中存在有糖基化β2-M，这是一种来自3-脱氧葡萄糖(3-deoxyglucose)活性的修饰了的微球蛋白，由于3-脱氧葡萄糖在尿毒症和透析病人的血清中水平升高，肾衰病人可能更容易发生β2-M的修饰，在淀粉样沉积物中出现的糖基化β2-M可能通过刺激细胞因子的分泌和作为单核细胞的衍化物而进一步促进这些病变，糖基化β2-M的致病作用可以通过使用氨基胍来预防，这种制剂可以抑制晚期糖基化终末产物。

其他蛋白质同时沉积能促进淀粉样物质的沉积。

(2)临床表现：DRA的主要临床表现为腕管综合征，骨囊肿，脊柱关节病，病理性骨折和关节肿胀 疼痛，特别见于肩肱关节周围炎，DRA也是一种系统性疾病，淀粉样沉积物也可见于皮肤，皮下组织，直肠黏膜，肝，脾和血管。

①腕管综合征(CTS)：是最常见的症状，常见于血液透析8～10年后，透析超过9年者约30%有此症状。

②肩肱关节周围炎：肩是产生症状的常见部位，导致慢性肩痛，DRA的淀粉样沉积物可见于肩峰下滑囊和滑膜组织内。

③渗出性关节病：透析超过8年的病人经常出现渗出性关节病，可与腕管综合征同时出现，渗出液为双侧性，特别见于膝及肩部。

④脊柱关节病：10%～20%的透析病人首发症状为颈部疼痛，损伤可见于颈椎部位，导致桡骨病，椎间盘狭窄和脊柱缘腐蚀常见，也可出现脊索下硬化，严重时可导致瘫痪 或通过硬膜外腔隙浸润导致马尾受压，MRI可准确发现病变的程度。

⑤骨病：典型表现为长骨末端的骨囊肿形成，囊肿病损中含有淀粉样物质，随时间的延长而增大，可伴有腕骨，手指，股骨头和肱骨头，髋臼，胫骨坪和桡骨远端的病理性骨折。

(1)铝：参见铝中毒。

(2)铜：慢性肾衰未做透析病人的血浆铜水平往往正常，但也可以略低，用铜仿膜做血液透析的病人可能有铜的聚积，但未观察到它的聚积有何临床影响，用含铜量过高的透析液做血透时可能引起急性铜中毒，临床表现为高热和严重的溶血性贫血 ，也可能出现粒细胞增多，代谢性酸中毒 ，胰腺炎，腹泻 和呕吐，体外实验发现，血红细胞与铜接触后可导致还原谷酰胺的丢失，Heinz小体形成增多，自身溶血增多，抑制谷胱甘肽还原酶和葡萄糖-6-磷酸去氢酶的减少，铜还可以直接损伤血红细胞膜，当自来水的pH低于6.5时，铜管及其零件里的铜可以滤出，因此不宜于作透析用水。

(3)锌：慢性肾衰进食低蛋白饮食及肾病综合征 大量丢失尿蛋白者血浆含锌量常极低，有人报道某些血液透析病人的血浆含锌量及血红细胞锌的水平显著升高，这可能是因为透析液中锌含量超过血浆滤液中含量所致，现在所使用的透析液都是去离子水或反渗水，病人血浆和组织中锌的含量正常或偏低，很多病人服用硫酸亚铁可导致锌的吸收不良，加之锌在透析液中的丢失可导致锌的缺乏，如果补充口服锌盐，最好暂停硫酸亚铁以促进锌的吸收。

血液透析病人锌的缺乏可引起味觉及嗅觉减退或消失，阳萎及低血浆睾酮水平伴高血浆促性腺激素和黄体激素水平的出现也被归之于锌的缺乏，但缺乏确切的证据，最好每6个月对透析病人用原子吸收光谱测定一次血浆锌的含量，但是，血浆锌的含量测定只是判断锌缺乏的一种粗略指标，粒细胞和血小板中锌的含量测定比血浆含量测定更为敏感，接受常规血液透析的儿童出现生长迟缓应考虑是否由缺锌所致。

1、调整日常生活与工作量，有规律地进行活动和锻炼，避免劳累。

实验室检查

1、尿液检查：尿常规蛋白一般为( )～( )，晚期肾功能损害明显时尿蛋白反见减少，尿沉渣镜检有不同程度的血尿，管型尿，粗大宽阔的蜡状管型对慢性肾衰有诊断价值，尿比重降低至1.018以下，或固定在1.010左右，尿渗透压在450mOsm/kg以下，尿中BUN，Scr水平的测定，Ccr测定，尿液浓缩-稀释功能测定有助诊断。

2、血液检查：因CRF时均有贫血，故血常规检查对CRF有重要提示作用，血红蛋白降低，一般在80g/L以下，重者<50g/L，为正常形态正色素性贫血，白细胞正常或降低，感染或严重酸中毒时白细胞可升高，血小板正常或降低，红细胞沉降率增快，其他检查包括血浆总蛋白，白蛋白，球蛋白及其比值测定，血电解质(HCO3-，K ，Na ，Ca ，Mg2 ，P3 等)水平测定，一般总蛋白<60g/L，血钙常低于2mmol/L，血磷>1.6mmol/L，血钾，钠，氯，CO2CP，阴离子间隙随病情而变化，另外，应根据病情常规做以下检查：三酰甘油，胆固醇，高密度脂蛋白，低密度脂蛋白，载脂蛋白A，载脂蛋白B，心肌酶谱，肌酸激酶，肌酸同工酶，胆碱酯酶，乳酸脱氢酶，血糖以及pH值测定。

3、肾功能检查：血肌酐(Scr)，尿素氮(BUN)上升，尿液浓缩-稀释功能测定提示内生肌酐清除率(Ccr)下降。

4、肝功能及乙肝两对半检查。

5、血清免疫学检查：包括血清IgA，IgM，IgG，补体C3，补体C4，T淋巴细胞亚群，B淋巴细胞群CD4 /CD8 比值等。

6、营养不良指标检测：测定血清总蛋白，血清白蛋白，血清转铁素白和低分子量蛋白，测定值下降为蛋白质-热量营养不良的指针，血浆白蛋白水平降低是营养不良的晚期指标，血清转铁蛋白水平常与铁的状况有关，血浆水平低下可见于营养不良，但并不是衡量慢性肾衰病人营养状态的可靠指标，低分子量蛋白如前白蛋白，视网膜结合蛋白，核糖核酸酶被认为是内脏蛋白合成的非常敏感的指标，特别对于肾功能正常者更为敏感，低血浆前白蛋白水平改变可见于血液透析营养不良的病人，极低水平的胆固醇也被认为是营养不良的指标。

影像学检查

1、肾脏B超：肾皮质厚度<1.5cm，判断CRF优于以肾脏大小为标准，如双肾萎缩，支持终末期诊断。

2、其他：常规做心电图，X线胸片，骨片及胃镜检查，以及某些特殊检查如X线造影，放射性核素肾扫描，CT和磁共振等对确定肾脏的外形，大小及有无尿路梗阻，积水，结石，囊肿和肿瘤等有帮助，慢性肾衰晚期肾体积缩小(多囊肾，肾肿瘤除外)为其特征性改变。

治疗方式：药物治疗 对症治疗 康复治疗

治疗周期：需长期服药治疗

治愈率：10%

常用药品：呋塞米片包醛氧淀粉胶囊

治疗费用：根据不同医院，收费标准不一致，市三甲医院约（5000——8000元）

慢性肾功能衰竭的治疗方法包括内科疗法，透析疗法及肾移植术，透析疗法和肾移植术无疑是终末期肾衰患者最佳治疗选择，但由于这些疗法价格昂贵和供肾来源有限往往并不为大部分患者所接受，另外，某些肾脏病患者在进展至终末期肾衰之前，通过合理的内科疗法，可延缓其病程进展的进度，少数尚能完全逆转，因此，应重视慢性肾功能衰竭的内科保守治疗。

对于初次诊断的CRF患者，必须积极重视原发病的诊断，对慢性肾炎，狼疮性肾炎，紫癜性肾炎，IgA肾病，糖尿病肾病等，都需要保持长期治疗，同时，也应积极寻找CRF的各种诱发因素，合理纠正这些诱因有可能会使病变减轻或趋于稳定并较大程度的改善肾功能。

慢性肾功能衰竭的饮食疗法历年来被认为是其基本的治疗措施，为各国学者所推崇，继往的饮食疗法一般仅限于应用低蛋白饮食，但长期低蛋白饮食会影响患者的营养状况，研究表明慢性肾功能衰竭营养不良发生率高达20%～50%，严重营养不良现认为是CRF独立的危险因素，直接同患病率与死亡率呈正相关，因此，目前的饮食疗法更倾向于给患者制定更合理的营养治疗方案。

对慢性肾功能衰竭患者进行营养状况监测和评估的方法包括生化测定，人体学测量，身体成分分析及饮食评价，每一种方法都有一定的局限性，必须综合考虑。

CRF患者的营养治疗方案需根据患者的肾功能水平，不同病因(如糖尿病肾病，高血压病，慢性肾炎等)，营养状况，摄食及消化能力，饮食习惯等来进行制定，尽量做到个体化，原则上应有利于患者保持良好营养状况，或使营养不良得到改善，对透析前患者来说，还应考虑到有利于控制肾脏基础疾病，保护肾功能，制定营养治疗方案时，应首先保证患者蛋白质-氨基酸的充分摄入，并兼顾维生素，矿物质等营养素的摄入，在发病机制中已强调高蛋白饮食在肾脏病进展中的作用，因此，对于透析前CRF患者仍以低蛋白饮食为主，并根据肾功能损害程度而有所变化，一般在Ccr 20～40ml/min(Scr 176.8～353.6μmol/L)时，蛋白摄入量(PI)为0.7～0.8g/(kg·d)，Ccr 10～20ml/min(Scr 353.6～707.2μmol/L)，PI为0.6～0.7g/(kg·d)，Ccr<10ml/min(Scr≥707.2μmol/L)，PI为0.6g/(kg·d)。

目前广泛采用的饮食是蛋白质入量0.6g/kg体重，其中64%的蛋白质为植物蛋白，46%为动物蛋白，每天可以提供35kcal/kg的热量，0.6g/kg的蛋白质，600mg的磷，110g的脂质和320g的碳水化合物，除此之外，还要补充足量的微量元素和维生素。

对于蛋白质的质量也应给予考虑，一般给予含必需氨基酸(EAA)含量较高的食物，作为热卡主要来源的主食，则选用蛋白质量尽可能低的食物(表3)，对于透析治疗患者则无需严格限制蛋白质摄入，一般应保持1.0～1.4g/(kg·d)，补充必需氨基酸或α-酮酸对慢性肾衰患者有其独特的疗效，因为中晚期CRF患者均有明显的必需氨基酸缺乏，而普通饮食蛋白必需氨基酸含量均低于50%，难以满足患者需要，而补充外源性必需氨基酸，则可使体内必需氨基酸/必需氨基酸比例失调得到纠正，因而有利于改善蛋白合成，也可使氮代谢产物的生成减少。

α-酮酸(α-KA)是氨基酸前体，通过转氨基或氨基化的作用，在体内可转变为相应的氨基酸，其疗效与EAA相似，且有以下优点：

①尿素氮生成率及BUN下降更为显著，蛋白合成与分解的比率增高。

②可降低血磷碱性磷酸酶和PTH水平。

③在动物实验中α-KA无导致GFR升高或白蛋白排泄增加现象。

④延缓CRF进展。

市售α-KA制剂以肾灵片为主，一般每次4～8片，3次/d，长期服用者副作用不明显，少数患者(5%)可出现高钙血症，停药或减药后可自愈，因此对高钙血症患者慎用或禁用。

EAA的补充可由口服和静脉滴注两种途径进行，后者对食欲不振患者更适合，口服常用量为4次/d，每次14.5g，静滴为200～250ml/d或0.2～0.3g/(kg·d)，目前，临床上多主张低蛋白饮食与EAA或α-KA等合用，据报道此方案不仅适用于透析前期患者，也适用于透析患者，而不会引起严重营养不良，热量摄入量一般应为30～35kcal/(kg·d)，氮(g)热量(kcal)摄入比应为1∶300～1∶400，以保证蛋白质和氨基酸的合理利用，减少组织蛋白的分解，真正达到补充蛋白质，氨基酸所引起的负氮作用，其中碳水化合物应占热卡摄入的70%左右，脂肪摄入应注意多价不饱和脂肪酸(PUFA)与饱和脂肪酸(SFA)比值≥1，增加PU-FA的摄入，可改善患者脂代谢，减轻动脉硬化的程度。

注意补充水溶性维生素，尤其是维生素B6和叶酸，并按病情补充矿物质和微量元素如铁和锌。

此外，对CRF患者营养治疗也包括一些辅助药物的应用，过去曾应用丙酸睾酮，苯丙酸诺龙等药来促进蛋白质合成，但由于疗效有限，目前并不提倡，近年报道应用人类重组生长因子(r-hGH)和胰岛素样生长因子(r-hIGF-1)治疗CRF患者营养不良，疗效尚好，其他如纠正酸中毒和电解质紊乱，给予胃动力药如多潘立酮(吗叮啉)，口服活性维生素D及纠正肾性贫血制剂r-hEPO等，对纠正CRF营养不良均有一定的疗效。

包括血液透析，腹膜透析，肾移植，肾移植生活质量最高，当血肌酐高于707μmol/L或GFR<10ml/min(糖尿病患者<15ml/min)，且患者开始出现尿毒症临床表现经治疗不能缓解时，便应做透析治疗，在此前应让患者作好思想准备，以便对血透，腹透或肾移植作出抉择，通常应先透析一个时期，才考虑肾移植，透析疗法可替代肾的排泄功能，但不能替代内分泌和代谢功能，血液透析(简称血透)和腹膜透析(简称腹透)的疗效相近，各有其优缺点，在临床应用上可互为补充。

应预先(血透前数周)做动-静脉内瘘(血管通路)，透析时间每周≥12h，一般每周做3次，每次4～6h，坚持充分合理的透析，可有效提高患者的生活质量，不少患者能存活20年以上。

持续性不卧床腹膜透析疗法(CAPD)对尿毒症的疗效与血液透析相同，CAPD尤适用于有心脑血管合并症患者，糖尿病患者，老年人，小儿患者或做动-静脉内瘘困难者，CAPD是持续地进行透析，尿毒症毒素持续地被清除，血流动力学变化小，保护残存肾功能优于血透，对存在心脑血管疾病的患者较血透安全，使用双联系统，腹膜炎等并发症的发病率已显著降低。

成功的肾移植能够恢复正常的肾功能(包括内分泌和代谢功能)，目前，移植肾的1年存活率约85%，5年存活率约60%，移植肾可由尸体或亲属供肾(由兄弟姐妹或父母供肾)，要在ABO血型配型和HLA配型合适的基础上，选择供肾者，HLA配型佳者，移植肾的存活时间较长，肾移植需长期使用免疫抑制剂，以防排斥反应，常用的药物为糖皮质激素，环孢素，硫唑嘌呤和(或)霉酚酸酯(麦考酚吗乙酯)等，由于肾移植后使用大量免疫抑制剂，患者并发感染及恶性肿瘤的发病率增加。

预后

慢性肾功能衰竭是一个进行性发展的疾病，具有不可逆性，大多预后不良，据国外报道，当Scr>442µmol/h，进展到终末期尿毒症的平均时间为10.8个月，Scr越高病情发展越快，生存期越短，需要作透析和移植的时间越短。

慢性肾功能衰竭的病程和预后与两种因素有关，一是与基础病因密切相关，如在慢性肾小球肾炎为10个月，无梗阻性肾盂肾炎为14个月，糖尿病肾病最差，仅6个月，多囊肾为18个月，二是与各种合并症和加剧因素有关，在各种合并症中，以合并高血压预后最差，各种加剧因素如年龄，饮食，感染，心衰，脱水或治疗失当等均可导致肾功能恶化而影响预后，但如迅速对以上不利因素和营养问题，代谢问题，贫血问题等进行合理的治疗和纠正，仍可使病情部分扭转。

20世纪70年代后期，国外有人发现CRF病人的病情，按一定的趋势逐渐发展到终末期，并发现以血肌酐水平的倒数即1/Scr(mg/dl)为纵坐标，以病程月数为横坐标，在无外来因素的影响下，可见肾功能逐渐恶化，其恶化程度与病程进展时间呈线性相关，这一看法，近年来在理论上和实践中被许多学者所证实，并推测残余肾单位有逐渐损害的稳定速度，而且不论其原因如何都有一个不断恶化的过程，进入透析治疗后，由于肾脏具有排泄和内分泌两种功能，透析治疗主要是代替了排泄功能，因此，对患者要全面的观察和治疗，尽量使患者经透析后，生活质量有所提高。

【治则】益气养阴，清热利湿，和胃降逆。

【方药】生脉饮合小柴胡汤加减：西洋参(或用太子参、北沙参)、麦冬、柴胡、黄芩、清半夏、银花、连翘、丹皮、蒲公英、茯苓、车前草、焦大黄等。

【治则】健脾益肾利湿，和胃降浊。

【方药】六君子汤合旋复代赫汤加减。白人参(或党参)、陈皮、半夏、茯苓、仙灵脾、川断、鸡血藤、旋复花、代赭石、焦大黄等。两型后期，均可发生呕吐剧，不能进食，尿闭，喘息不得卧，呕血，衄血，抽搐，循衣摸床，神昏谵语，最终气血逆乱，阴阳离绝而死亡。

肾小球肾炎（30%）：

慢性肾功能衰竭的病因以各种原发性及继发性肾小球肾炎占首位，其次为系统先天畸形(如肾发育不良，先天性多囊肾，膀胱输尿管反流等)，遗传性疾病(如遗传性肾炎，肾髓质囊性病，Fanconi综合征等)。

全身性系统疾病（30%）：

以肾小动脉硬化，高血压，结缔组织病等多见，近年来，CRF的原发病有所变化，肾间质小管损害引起的CRF也逐渐受到人们的重视，糖尿病肾病，自身免疫性与结缔组织疾病肾损害，引起的CRF也有上升趋势，在西方国家继发性因素已占主要原因。

糖尿病（20%）：

根据美国近年的统计，引起慢性肾功能衰竭的首要疾病为糖尿病，高血压，肾小球疾病占第3位，而我国仍以慢性肾小球肾炎为主，继发性因素引起的CRF依次为高血压，糖尿病和狼疮性肾炎，另外，乙肝相关性肾炎导致的CRF也为国内外学者所关注。

发病机制

就慢性肾脏病进展，CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”，“完整肾单位学说”，“矫枉失衡学说”，“肾小球高滤过学说”，“脂质代谢紊乱学说”，“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程，近十余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机制的认识，已有的学说不断得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用，晚近，有学者又提出了“尿蛋白学说”，“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食，肾内低氧对肾功能的影响，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管，间质损害，肾小管，间质损害又如何加重肾小球疾病的认识具有重要意义。

20世纪80年代初，Brenner等在5/6肾切除大鼠，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率(singlenephronGFR，SNGFR)增高(高滤过)，血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。

其产生的机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致，一般认为是因为入球小动脉扩张与扩血管物质前列腺素分泌过多，以及对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有关，而出球小动脉扩张相对较少则与该动脉对AngⅡ的敏感性增加有关;另外，入球小动脉对AngⅡ的敏感性低与局部内皮细胞来源血管舒张因子(EDRF，现认为主要是NO)分泌增多有关。

当处于高压力，高灌注，高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞，周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使胶原Ⅳ，Ⅴ，Ⅰ，Ⅱ，纤维连接蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成增多，细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力，增加肾小球顺应性，然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。

20世纪60年代末～70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说(trade-offhypothesis)，这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。

CRF时，甲状旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)升高造成的危害是最好的说明，随着CRF降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化;另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，以促进尿磷排泄，并升高血钙，但对甲状旁腺的持续性刺激可导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondaryhyperparathyroidism，SHP)，从而累及骨骼，心血管及造血系统等。

矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机制的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇，近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。

首先，磷的潴留并非产生SHP的始动因素，大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并未出现高磷血症，血磷水平反而降低，只有当肾衰进入晚期(GFR<20ml/min)时，患者才出现磷的潴留，而高磷血症不仅通过低钙血症，亦可以通过其它途径或直接促进PTH的分泌，近年来发现，肾小管细胞内磷负荷升高，抑制了1α-羟化酶的活性，使25-(OH)2D3转化为1，25-(OH)2D3减少，削弱了对PTH分泌的抑制，磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1，25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTHmRNA的水平。

其次，低钙血症并非引起SHP的惟一直接原因，实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清PTH已经升高，补充血钙至正常水平并不能阻止SHP的产生与发展，因此，除了低钙血症外，还有其他重要因素参与了SHP的形成。

：研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程，其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实，当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的3倍，其机制可能是多方面的，如可能与残余肾单位生长因子增加，溶质滤过负荷增加，脂质过氧化作用增强，多种酶活性增加，Na-H反向转运亢进和细胞内Na流量增多有关。

肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂(如谷胱甘肽)生成减少，进一步引起脂质过氧化作用增强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。

此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。

：近年来，尿蛋白在肾小管-间质损害中逐渐引起人们的重视，临床和实验研究均证实尿蛋白作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关。

临床上，ACEI不仅能控制肾病患者高血压，而且能降低蛋白尿，即使对血压正常的患者亦有此作用，并且有延缓肾功能下降趋势，进一步支持以上结论，但尿蛋白如何加重肾功能损伤的机制尚未真正阐明，可归纳为以下几个方面：

(1)尿蛋白对肾小球系膜细胞的毒性作用：大多数进行性肾功能衰竭动物模型都可观察大量蛋白在系膜区积聚，可以促进系膜细胞增生，增加ECM蛋白产生，因而加重肾小球硬化，特别值得注意的是，脂蛋白在此过程中起着重要的作用，动物实验表明，在蛋白尿状态下，肾小球内有大量脂蛋白如ApoB，LDL，VLDL及ApoA积聚，脂蛋白可以引起下面一系列变化：

①LDL同其系膜细胞上受体结合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表达，导致系膜细胞增生。

②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN产生，诱导MCP-1和PDGF基因表达增加。

③LDL可以在巨噬细胞和系膜细胞中形成氧化型LDL，现在认为氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬细胞产生多种生长因子，细胞因子和其能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的介质，进一步促进肾小球硬化，给予抗氧化剂如维生素E和维生素C能明显降低氧化型LDL的毒性作用。

(2)尿蛋白对近端肾小管细胞的直接毒性作用：正常情况下，肾小球滤过的蛋白质可以出现在肾小管液中，再通过入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白质超过肾小管重吸收能力，可以引起肾小管的损害，过度的尿蛋白可以增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀，破裂，大量溶酶体中蛋白酶释放入血中，引起近端肾小管损伤。

(3)尿蛋白可以改变肾小管细胞生物活性：从胚胎来源上，近端肾小管来源于间充质细胞，与成纤维细胞和免疫系统的细胞接近，最近的研究表明尿蛋白可以调节肾小管细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质的蛋白的表型。

细胞培养研究证实，当人类肾脏皮质上皮细胞暴露在肾小管液环境中，可以使MCP-1mRNA和蛋白表达增加，MCP-1主要为单核细胞产生，亦可由肾小管上皮细胞产生，它可以不依赖于酪氨酸激酶或蛋白激酶途径，本身具有独特的信号转导通路，即借助转录因子-核因子卡巴B(nuclearfactorkapaB，NFκB)，通常情况下，NFκB以无活性形式存在于细胞浆中，可被其抑制亚单位IκB蛋白降解产物激活，结果，NFκB二聚体转位至细胞核内，充当转录因子刺激干扰素，细胞介质及细胞黏附因子等基因转录，包括MCP-1。

蛋白尿介导肾小管损害亦与整合素表达有关，后者是一种介导细胞与细胞，细胞与ECM黏附的异二聚体糖蛋白，在ECM蛋白合成，降解及再分布方面起着重要的作用，正常情况下，在人类培养的肾小管细胞上普遍表达α3β1，局限性表达αvβ5，最近的研究表明当培养的肾小管细胞中加入白蛋白时，可引起一个剂量依赖的αvβ5表达，只是这种白蛋白需携带脂分子才有此作用。

(4)一些特殊的蛋白质引起的肾损害：白蛋白在肾小管液中可引起损伤，这种脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。

肾小球滤过液转铁蛋白流过肾小管时，其酸性环境可以使转铁蛋白释放出Fe2离子，Fe2离子可引起肾小管细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)和脂质过氧化物丙二醛，通过氧自由基损害肾小管，亦有研究证实，转铁蛋白可以使近端肾小管细胞MCP-1mRNA表达上调，加重肾小球损害。

补体滤出到肾小管中，含有大量膜攻击复合物C5b-9，在进行性肾小球损害中起着一定的作用，肾小球肾炎时，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相关，大量尿蛋白重吸收产生，氨产生增加，氨可以通过旁路途径激活补体，产生C5a和C5b-9，C5b-9则可以促进肾小球上皮细胞产生细胞介质，刺激胶原合成，引起肾小球进行性硬化。

(5)尿蛋白对肾小球代谢的影响：综上所述，尿蛋白在进行性肾脏损伤的机制可归纳。

进行性肾功能损害常表现有脂质代谢紊乱，如血浆三酰甘油，极低密度脂蛋白(VLDL)，低密度脂蛋白(LDL)，饱和脂肪酸增多，特别是富含载脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不饱和脂肪酸降低，脂质代谢紊乱除引起动脉硬化而加速肾功能损害外，还可通过多种途径促进肾小球硬化，进一步导致肾功能进行性下降。

：肾脏是机体调节酸碱平衡最重要的器官之一，慢性肾脏疾病由于多种途径异常导致肾脏对酸负荷调节能力下降，然而，对整个肾脏而言，部分健存的肾单位必然会通过多种机制加速酸性物质的产生，在一定的时间内，往往会维持相对正常的酸碱平衡，但是这要付出一定的代价，甚至会促进肾脏病进展，同矫枉失衡学说一样，有学者亦把因酸中毒代偿引起的肾脏损害称之为酸中毒矫枉失衡学说(Trade-offhypothesisinacidosis)，氨产生过多及酸中毒可以通过多种机制促进肾脏病进展。

(1)氨的促生长作用：一方面氨能够增加AngⅡ促进二酰甘油(DAG)生成的效应，氨亦能与各种生长因子协同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促进蛋白质合成，另一方面氨能够抑制蛋白质降解。

(2)补体机制：氨可以通过激活补体的旁路途径引起肾小管-间质损害，例如氨能直接裂解途径中C3分子中硫脂键形成酰胺化C3，后者再通过C3/C5转化酶，进而裂解C3，激活的C3可直接与系膜表面氨基起反应引起损害;亦能产生C5a和C5b-9，C5a作为趋化因子吸引各种炎症细胞在肾小管-间质积聚，C5b-9则作为膜攻击复合物直接溶解细胞膜。

(3)尿钙排出增加：枸橼酸分子中含有3个COOH可代谢成HCO3-而抵消一部分酸负荷，然而，酸中毒时使尿枸橼酸水平降低，而正常枸橼酸在尿中可与钙结合成可溶性形式排出，这样结果必然会促进肾结石和肾石病进展，加重肾功能障碍。

(4)促进肾脏囊肿形成：酸中毒可引起细胞内低钾，后者促进肾囊肿形成。

高蛋白饮食引起或加重肾功能进展的机制主要有以下几方面：

(1)血流动力学机制：以往认为高蛋白饮食引起跨肾小球毛细血管压升高主要是由于前列腺素代谢异常而致扩血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，现在人们在实验中发现高蛋白饮食引起的血流动力学紊乱引起的肾脏损害如肾组织肥大是不均匀分布的，主要集中在尿液浓缩区域如外髓质的内层(IS)和近髓质肾单位，进一步研究证实一次高蛋白饮食后2～3h，血浆抗利尿激素(ADH)水平上升约2倍，同时尿渗透压亦明显增加，长期高蛋白饮食则血浆ADH水平约增加2、6倍，因此，现在认为高蛋白饮食所致血流动力学损害同尿液浓缩过程相近似，一方面血浆ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，导致TAL和IS段肥大，同时增加髓质间质溶质梯度，增加尿液浓缩能力，自由水清除率下降，另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl浓度下降，抑制局部RAS系统，进而抑制管-球反馈(TGF)，肾小球入球小动脉扩张，GFR增加，长期肾小球高滤过可致肾脏肥大。

(2)非血流动力学机制：高蛋白饮食还能增加近端肾小管：Na/H逆向转运蛋白活性和氨的产生，而进一步促进肾脏肥大。

(3)高蛋白饮食与RAS：高蛋白饮食不仅能激活全身RAS系统，亦能激活肾局部RAS系统，众多临床和实验中证实一次高蛋白饮食后血浆肾素活性，血浆AngⅡ浓度以及肾脏肾素mRNA表达明显增加蛋白饮食后肾皮质，肾小管刷状缘ACE活性明显增加，AngⅡ现在被认为不仅是一个血管活性物质，促进肾小球高滤过，更是一种促生长因子，可以通过多种途径促进肾脏病进展。

(4)色氨酸代谢产物的作用：色氨酸代谢产物硫酸吲哚酚(indoxylsulfate)亦能引起或加重肾小球硬化，正常情况下色氨酸在肠道中大肠埃希杆菌的作用下代谢为吲哚，在大肠中吸收入血，在肝脏中转化为硫酸吲哚酚，由肾脏排泄，肾功能不全时，硫酸吲哚酚在体内积蓄，不仅作为一种尿毒症毒素引起一系列尿毒症症状之外，还能刺激肾组织产生TGFβ，TIMP和1α(Ⅳ)型胶原，促进肾脏纤维化。

(5)精氨酸及其代谢产物的作用：L-精氨酸在内皮型NO合成酶(Enos)作用下产生的NO可扩张血管，有一定肾脏保护作用，但产生量相对较少，L-精氨酸在组织诱生型NO合成酶(Inos)作用下产生的NO，在某些肾脏病如膜增生型肾小球肾炎中则有明显的损害作用，最近有学者在ATS诱导的肾炎模型中发现预先用NO合成酶抑制剂L-NMMA则系膜细胞溶解被抑制90%以上，同时间质单核巨噬细胞浸润亦明显减少，然而，在其他肾脏病如糖尿病肾病晚期NO则起明显的保护作用。

由肾小球损害引起的肾内低氧的原因主要是继发于肾小球损害所导致的肾内血流动力学紊乱，一方面，残存的肾小球往往处于高滤过状态，入球小动脉和出球小动脉常代偿性扩张，加上原来的系统性高血压，结果肾小球毛细血管网向肾小管间质毛细血管发生压力性传递，从而引起球后毛细血管内皮细胞损伤;另一方面，对于增生性肾小球疾病，会引起肾小球毛细血管网阻塞，也会间接地影响肾小管间质毛细血管网。

此外，由于继发于肾小球损害引起的蛋白尿，肾小管细胞重吸收尿蛋白增加，会相应地增加肾小管间质耗氧量，从而加重肾内低氧血症。

低氧可以诱导的各种损伤介质，血管内皮细胞生长因子(VEGF)，PDGF，胎盘生长因子(PGF)，TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。

：早在100余年前人们已经认识到尿毒症中毒症状可能与体内产生“尿毒症毒素”有关，后来逐渐形成了所谓“尿毒症毒素学说”，当CRF进行性加重时，体液中约有200多种物质的浓度比正常增高，由于尿毒症症状复杂，涉及体内各个方面，至今不能用一种或一组“毒性”物质在体内积聚来解释尿毒症的所有症状，传统上，尿毒症毒素仍分为以下三类：

(1)小分子物质：

尿素是蛋白质代谢产物，分子量是0、06kD，尿素的神经毒性与其代谢产生氰酸盐(cyanate)有关，后者可与氨基酸N端结合，改变细胞或酶3级结构及破坏其活性，如氰酸盐可以引起神经蛋白的氨甲酰化(carbamylation)，因而干扰高级神经中枢的整合功能。

肌酐在体内合成，尿毒症时在体内潴留，一般低浓度的毒性作用不大，但在达到一定浓度时，肌酐能引起细胞寿命缩短，进而溶血，肌酐还可以引起嗜睡，乏力等神经肌肉系统的功能异常。

尿酸是嘌呤的代谢产物，为水溶性化合物，尿酸主要是引起痛风，最近认为尿酸能干扰1，25-(OH)2D3的产生和代谢，CRF患者给予别嘌醇后不仅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸与CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的关系。

胍类物质只有在达到一定浓度时才会产生毒性作用，临床发现尿毒症患者组织中各种胍类物质浓度上升，其中甲基胍(methylguanidine)，带正电荷，易于与细胞膜系统的磷脂等结合，因此当甲基胍聚集于组织中可引起各器官系统损害，据报道，甲基胍可引起厌食，恶心，呕吐，腹泻，消化性溃疡和出血，皮肤瘙痒，贫血，抽搐和意识障碍以及糖耐量异常，还会引起肺水肿，肺淤血，肺泡出血和心肌变性，心室传导阻滞，心功能不全。

胍基琥珀酸(guanidinosuccinicacid)，其毒性作用较甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促进溶血，可能与尿毒症时的出血和贫血有关。

酚类包括甲酚，4-羟基苯甲酸，4-羧基苯甲酸，二羧苯甲酸和酚酸，其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸，酪氨酸)经脱氨基，脱羧基和氧化作用生成，是假性神经递质，主要引起中枢神经系统的抑制作用，另外，高浓度酚类还可引起体内酶如Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶，Ca2-ATP酶活性抑制。

胺类包括脂肪族胺，芳香族胺和多胺，脂肪族胺来源于肌酐和胆酸代谢产物，可引起肌阵挛，扑翼样震颤及溶血作用，还可抑制某些酶的活性。

芳香族胺为苯丙氨酸，酪氨酸的代谢产物，主要引起脑组织抑制作用。

多胺来源于鸟氨酸和赖氨酸代谢产物，高浓度的多胺类物质可引起厌食，恶心，呕吐，蛋白尿，并对促红细胞生成素，Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶有抑制作用，据报道多胺物质还能增加微循环的通透性，因此，可能与尿毒症肺水肿，腹水，脑水肿形成有关。

另外，肠道细菌某些酶还能引起吲哚类物质增加，可能产生一定的尿毒症毒性作用。

(2)中分子物质：分子量0、5～5kD，Bergstrom等应用现代生化技术测得尿毒症患者体内存在一组分子量介于小分子物质和大分子物质之间的物质，与尿毒症某些症状有关，现发现这些物质主要是一些多肽类物质，主要引起周围神经病变，尿毒症脑病，糖耐量异常，还对细胞生成，白细胞吞噬，淋巴细胞与纤维细胞增生有明显的抑制作用，但近年来争论较多。

中分子学说有助于临床工作者合理地选择血液净化方案，由于人腹膜对中分子物质有较好的通透性，因此对于中分子物质很高的人群，可选择腹膜透析。

(3)大分子物质：分子量>5kD，这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素(GH)，甲状旁腺激素(PTH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，胰高血糖素，胃蛋白酶及胰岛素等，其中以PTH和胰岛素作用更为突出。

PTH过高可引起肾性骨营养不良，无菌性骨坏死，转移性钙化，皮肤瘙痒，透析痴呆，周围神经病变，肾小管损害，还能抑制促红细胞生成素产生并降低其活性，同尿毒症贫血有一定的关系，此外，PTH亦能抑制肝脏脂酶活性，下调其mRNA表达以及抑制脂蛋白脂酶的活性，从而加重尿毒症脂质代谢异常。

高胰岛素血症可引起红细胞膜Na-K-ATP酶，Mg2-ATP酶活性下降，抑制肾小管Na-H交换，Na-K交换，同尿毒症水钠潴留有一定关系，还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号传导途径异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。

此外，还有若干种低分子量蛋白质如核糖核酸酶，β2-微球蛋白，溶菌酶，β2糖蛋白等，当这些物质在体内浓度升高，均可能有毒性作用，其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉样病变已为人们所熟知。

CRF时循环和组织中的晚期糖基化产物(AGE)含量明显增加，并参与许多尿毒症并发症的发生，因此亦被认为是一种新发现的“尿毒症毒素”，AGE是Maillard反应的终产物，AGE潴留主要引起CRF的远期并发症，如AGE可使CRF患者血管壁胶原增加，引起血管硬化;AGE亦能修饰LDL，而损害LDL受体介导的清除机制，参与CRF脂质代谢紊乱的发生，AGE可以修饰β2-MG(β2-MG-AGE)，与CRF淀粉样病变密切相关，近期研究还证实，AGE修饰的β2-MG能促进尿毒症骨病的发生，β2-MG-AGE能增加单核细胞趋化性，刺激单核巨噬细胞分泌IL-1β，TNFα和IL-6等促进骨吸收的细胞因子，刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶从而增加结缔组织的降解，并能促进破骨细胞的骨吸收作用，抑制成纤维细胞胶原蛋白的合成。

：促进肾脏病进展的细胞介质，生长因子可分为以下四类：

(1)促炎症分子：促炎症分子最初的作用是增加局部炎症反应，既可以通过激活补体，亦可以通过刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集，例如，许多肾小球疾病由于局部免疫复合物沉积或形成可激活补体，这些补体大部分来源于血循环，少部分可以由局部合成，激活的补体成分如C5b～9功能上可看作一种“细胞介质”，刺激肾小球细胞增生，生长因子释放，氧自由基产生和类花生四烯酸形成，其他细胞介质如IL-1，TNF-2与IFN-2等则可通过增加淋巴细胞趋化，黏附和释放氧自由基来上调炎症反应损害肾小球。

(2)血管活性物质：缩血管物质有AngⅡ，ET-1和血栓素，AngⅡ对于肾脏疾病作为缩血管物质主要是优先收缩肾小球出球小动脉，增加肾小球跨毛细血管压而损害肾小球，促进肾小球硬化，AngⅡ亦能收缩球后毛细血管床，导致局部缺血，促进肾小管-间质损害，此外AngⅡ可以作为一种生长和基质促进因子加重肾小球损害，而且不依赖于其血流动力学效应，ET-1是另一种主要的缩血管物质，可以引起肾脏血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多种肾脏病进展。

扩血管物质主要是起肾脏保护作用，如前列腺素和NO，研究证实应用非皮质激素类制剂可以加重肾功能不全，而给予PGE2则可以改善肾功能，减轻局部细胞介质和基质产生，在环孢素肾病模型中同样证实肾组织NO能明显减轻肾小管-间质损害，然而NO亦可不依赖其血流动力学效应而损害肾小球，如NO能刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。

(3)生长因子/基质促进物质：生长因子/基质促进物质主要介导肾组织损伤以后的过度修复，如前所说，一旦某种肾脏损伤发生之后，尽管其进展速度有可能不同，归根到底总是要发展为进行性肾组织纤维化，肾功能丧失，其根本原因就是由于各种损伤后会激活各种生长因子/基质促进物质，致肾组织过度修复，如PDGF，bFGF，GH和IGF-1等均能直接刺激肾小球系膜细胞增生，分泌ECM等。

其中更重要的是TGF-β介导的效应，TGF-β是一种多功能的细胞介质，广泛存在于成纤维细胞，单核细胞，血小板，血管内皮细胞，肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞，主要参与ECM形成过程，具体表现在：

①TGF-β能直接刺激ECM中多种成分如FN，胶原和蛋白多糖形成，现在认为这种调节主要发生在转录水平。

②TGF-β可以通过基质蛋白酶的介导影响基质降解过程，研究表明TGF-β可以抑制纤溶酶原激活因子的活性，并增加纤溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，进而可以提高基质中PAI-1水平，PAI-1可以抑制纤溶酶原激活剂因子uPA和tPA的合成，后者可以使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶可以降解ECM中多种成分并能激活金属蛋白酶(MMPs)活性进而降解胶原，因此，TGF-β主要通过增加PAI-I活性而抑制基质降解。

③TGF-β亦可以调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉积。

④更重要的是，TGF-β可通过自分泌作用诱导其本身的生成，从而大大地增强了它的生物活性。

此外，除了以上一系列生长因子能促进肾组织纤维的积聚外，近年来大量的研究表明AngⅡ和ET-1不仅能作为一种血管活性因子促进肾小球损伤，亦可作为一种基质促进物质加重肾组织纤维化，即所谓的非血流动力学效应，AngⅡ既能影响ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促进ECM积聚主要是通过TGF-β的介导，如AngⅡ通过其靶细胞上ATl受体作用诱导各种原癌基因如c-fos和c-jun表达，c-fos和c-jun相结合成AP-1样转录因子促进TGF-β基因转录，此外，AngⅡ亦能使无活性TGF-β转化为活性形式，当然AngⅡ的部分作用可能是通过刺激PDGF介导，AngⅡ抑制ECM降解则部分是通过TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促进PAI-l的合成，此外，AngⅡ还可通过其他多种机制促进肾组织损伤后纤维化，如AngⅡ刺激近端肾小管细胞产氨增加，氨即通过激活补体C5b～9发挥作用，AngⅡ亦能促进大分子物质进入系膜间质，诱导肾组织纤维化，最后，AngⅡ能刺激残余肾组织单核巨噬细胞过度增加并分泌TGF-β促进肾组织损害，ET-1是另一种基质促进物质，它不仅能介导AngⅡ，PDGF等的促有丝分裂效应，本身亦能经ETA受体激活一系列细胞内信号如PLC，PLD，PKC，酪氨酸蛋白，丝氨酸/氨酸激酶，p42，p44及MAPK，MAPK/ERK激酶，增加c-fos，fra-1和c-jun等基因表达，促进ECM合成，ET-1亦能介导系膜细胞与基质相互作用，如它能诱导系膜表达TGF-β，PDGF，EGF，此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介导细胞与基质黏附及基质沉积。

(4)ECM与蛋白酶：虽然上面提到多种生长因子和基质促进物质能促进ECM进行性积聚，导致肾组织纤维化，CRF时亦涉及到ECM降解不足，正常情况下肾组织细胞内蛋白和ECM处在一个合成和降解的动态平衡的状态下，在肾小球和肾小管-间质纤维化过程中，这种平衡往往被打破，即蛋白合成增加，各种蛋白酶活性下调，降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三类即半胱氨酸蛋白酶，基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶，丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶，白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶，MMPs包括：间质蛋白酶(如MMP-1，MMP-8)和Ⅳ型胶原酶(如MMP-2，MMP-9)以及基质溶解酶(stromatolysis)。

每一种蛋白酶均有其特异性作用底物，其中纤溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系统在ECM降解过程中起着关键的作用，此外，这些蛋白酶亦有其特异性抑制物如TIMPs和PAl-1，众多的体外研究表明，多种肾脏病发展过程中存在多种蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其机制部分是通过TGF-β介导，部分由AngⅡ介导。

此外，增加的ECM现在被认为是一种“细胞介质”，可结合和潴留多种生长因子，亦可能对细胞直接作用改变它们的表型。

慢性肾功能衰竭影响到各个系统和器官，可引起多种多样的临床表现，但是，在80%的肾单位丧失以前，或当GFP下降到25ml/min以前，可以没有任何症状或只有很少的生化改变，在诸如多囊肾等慢性进行性疾病中，即使GFR低于10ml/min，也可以没有症状，这是由于残存肾单位巨大的适应作用所致。

慢性肾功能衰竭晚期主要引起如下多种临床病变：

肾脏的基本功能即调节水，电解质，酸碱平衡，肾功能不全时，由于其排泄或代谢功能障碍，必然会引起不同程度的水，电解质，酸碱平衡紊乱，然而，同ARF不一样，CRF在其漫长的病程中由于机体各种代偿机制，这些代谢紊乱有时显得并不十分明显，事实上，在轻中度CRF时，丧失部分功能的肾脏仍然较完全地排出各种外源性摄入和体内产生的物质或废物，当正常的肾功能丧失约70%时，一般只会出现部分水，电解质，酸碱平衡紊乱，只有当肾功能进一步下降，以及摄入或体内产生过多的水，电解质，酸性或碱性物质才会出现明显的临床表现。

肾脏通过其浓缩和稀释功能调节体内平衡，正常情况下，即使每天摄水量少于500ml，肾脏亦会通过其浓缩功能保持体内水平衡，肾脏浓缩功能依赖其髓质解剖和物质转运功能的完整性，CRF特别在肾小管间质被许多纤维组织所替代时，由于亨氏襻以及远曲小管，集合管与其相应的直血管空间结构排列紊乱或各种主动转运功能障碍，致使整个肾脏或集合管本身对ADH敏感性下降，结果肾脏髓质溶质梯度不能维持，尿液浓缩功能下降，此外，健存的肾单位为维持正常的肾血流量和溶质转运，分泌过量的前列腺素特别是PGE2，以拮抗ADH，亦会损害肾脏浓缩功能，使水的重吸收产生障碍，肾脏稀释功能是通过排泄过量的自由水来实现的，正常情况下，肾脏滤过液中12%～20%以自由水形式排出，轻度CRF时，由于健存肾单位保留其溶质重吸收功能而水的重吸收功能下降，自由水排泄相对于GFR的比例得以维持，结果水的排泄不至于发生困难，只有到GFR下降为10ml/min，总自由水排泄低于2000ml/d，加上其他夹杂因素如血容量不足使GFR下降和降低远端肾小管溶液流量时，才会出现水潴留，因此这种情况迫切需要限制摄入，防止水过多和水中毒。

CRF时既可以出现水潴留，又可出现脱水，尿液稀释功能障碍，不加区别地过量饮水及病变晚期大量肾单位萎缩会导致水潴留的出现，而后者特别在尿液浓缩功能严重下降时可出现脱水，临床表现为多尿，夜尿，夜尿是因为日间进食以及体内的代谢产物等溶质在日间已不能完全排出，而必须在夜间予以排出，当然，当患者伴有其他急性疾病或精神障碍致饮水量下降或水需求增加，如发热或不显性失水以及呕吐，腹泻亦会引起脱水，出现血容量不足，GFR下降，肾功能进一步恶化，后者又促进更多失水，加重尿毒症，形成恶性循环，但若补水过多过快，又会出现水潴留。

肾脏维持体液平衡不仅表现在它对水平衡的调节，而且亦在于它对钠平衡和血容量稳定性的调节，由于钠主要分布在细胞外液，影响细胞外容量和细胞内外水的分布，因而，整个过程中钠平衡起了十分重要的作用，在饮食盐负荷和心血管系统稳定的情况下，肾小球滤过液中约99%钠由肾小管再重吸收入血，其中50%～60%发生在近端肾小管，10%～20%发生在亨氏襻，10%～20%发生在远端肾单位，但机制有所不同，结果排出体外的钠仅占肾小球滤过液中不到1%，随着饮食钠负荷不同而有所升降，正常肾脏在饮食钠负荷10～500mmol/d范围内均能保持钠平衡，CRF时，肾脏调节钠平衡敏感性降低，直接导致细胞外容量的变化，尽管一部分患者由于原发病不同可出现失盐，但CRF时主要表现为钠潴留，其根本原因在于GFR下降所产生钠滤过下降。

随着肾单位毁损，肾小球滤过钠减少，致体钠暂时性增多可使细胞外液容量过多，心血管负荷因而增加，通过心输出量增加促使滤过钠盐代偿性增加。

随着体钠潴留可使机体产生多种适应性利钠物质，抑制肾小管上皮细胞基底膜上Na -K -ATP酶活性，抑制钠重吸收，如地高辛样利钠因子，心房利钠多肽等，其中地高辛样利钠因子可以阻止全身各组织细胞Na -K -ATP酶。

CRF时醛固酮产生不足或肾小管对醛固酮反应下降亦可促进利钠，CRF时许多血管活性物质水平增加，作用于肾脏亦具有利钠效应，例如ANP肾脏衍生物尿利钠激素(urodilatin)作用于肾脏髓质抑制钠重吸收，前列腺素特别是PGE2不仅能通过增加肾小球毛细血管血流量促进钠滤过，而且可直接抑制肾小管钠重吸收，其他血管活性物质如激肽释放酶亦涉及到CRF时体钠潴留的适应性改变。

临床上，CRF时钠代谢异常所引起的各种表现早期主要归为这些适应性过程，例如，随着细胞内钠和液体增加，细胞易呈去极化状态，特别会引起神经肌肉功能失调，如肌痉挛和肌无力，各种利钠物质增多亦会引起细胞功能失调，如循环中毒毛花苷样物质还会引起细胞钙增多，产生高血压，因而，随着肾功能进展，必须严格控制饮食摄入量以降低这些适应性过程，但因肾脏病变对钠摄入量过多或不足调节的敏感性下降，对饮食钠摄入必须慎重，突然增加钠负荷会引起容量过多，发生高血压和充血性心功能衰竭，相反，突然减少钠摄入，特别是肾脏已产生适应性过程时可引起钠不足。

钾是体内第二大阳离子，99%分布于细胞内，约占3000mmol，细胞外仅含50～70mmol，正常饮食中含钾量约50～100mmol，吸收入体内后主要进入细胞内，体内钾的平衡依赖过多的钾由细胞内流入细胞外，再由各排泄器官排出，肾脏是体内排泄钾的主要器官，但肾小球滤出的钾几乎100%在亨氏襻以前被重吸收，尿中出现的钾都是从远端肾小管分泌的，另外，正常情况下予钾负荷时，肾脏排钾分数可达100%以上，随着肾功能下降，只要各种适应功能正常，其排泄分数亦明显增加，因而，只有在严重肾功能不全或突然少尿情况下，才会出现钾潴留。

CRF时肾脏的适应性改变首先是启动肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)作用于远端肾小管促进排钾，随着钾排泄下降，肾小管上皮细胞内在特性发生改变，如Na -K -ATP酶活性增加促进排钾，其原因与高钾，醛固酮有关，其他体液因素如多巴胺能直接作用于远端肾小管促进排钾而并不依赖于醛固酮，其机制尚未明，CRF时许多非适应性改变亦会促进排钾，如健存肾单位渗透压负荷增加可提高远端肾单位滤过液流量而增加排钾，慢性代谢性酸中毒特别是CRF时合并近端肾小管碳酸氢盐丢失过多可导致钾重吸收下降。

表现为部分CRF患者，即使肾功能损害尚不太严重，可在临床上顽固性高钾血症，既所谓钾分泌障碍，这些患者往往存在盐皮质激素产生不足或活性下降，肾上腺对肾素刺激敏感性迟钝，如CRF合并原发性或继发性肾上腺功能不全以及医源性因素应用非皮质激素类抗炎药，ACEI和肝素在不同水平抑制RAAS，一部分患者临床上可表现为高钾血症伴轻度Ⅳ型肾小管酸中毒，其他如糖尿病肾病早期血胰岛素水平不足不仅能降低钾的排出，而且改变钾细胞内外再分布，促进高钾血症，循环中盐皮质激素水平正常或轻度升高亦可发生钾分泌障碍，此往往发生在梗阻性肾病，间质性肾炎，狼疮性肾炎，镰状细胞病，淀粉样病，肾移植排斥和遗传性肾小管功能不全，这些患者在肾功能不全进展时，钾排泄分数并不因适应改变而增加，提示小管功能存在固有的缺陷，其他如保钾利尿剂，部分抗菌药如三甲氧苄氨嘧啶亦会引起顽固性高钾血症，应引起重视。

CRF时除了肾脏可发生适应性改变增加排钾之外，许多肾外适应性改变亦可促进利钾，主要在肠道黏膜特别是结肠黏膜可与肾小管上皮细胞一样存在Na -K -ATP酶，对醛固酮发生反应，高钾本身亦可直接刺激Na -K -ATP酶，严重CRF时肠道排钾可增加到30%～70%。

尽管随着肾功能进展肾脏排钾下降，但各种适应性改变足以维持体钾平衡，除非肾功能发生突然恶化，饮食钾摄入量剧增，高钾血症的危险性仍较少，实际上，若GFR在10%以上，每天肾脏排钾量仍可达50～100mmol，这时只要一般的饮食控制，如1g/(kg·d)中度低蛋白和低钾饮食即可维持体钾平衡，然而，在存在高分解代谢如发热，感染，溶血，消化道出血，组织损害，血肿，烧伤和手术等情况，肾前性GRF下降如血容量不足或充血性心力衰竭，服用各种能降低钾排泄的药物如保钾利尿剂，ACEI，β-肾上腺能阻滞药，肝素，非皮质激素抗炎药和抗菌药甲氧嘧啶等时，即使肾功能损害不太严重，亦会引起高钾血症，当然，若肾功能严重下降低于10ml/min以下，即使不存在以上诱因，亦会引起高钾血症。

部分慢性肾功能衰竭(CRF)的患者亦可表现为血钾过低，主要因为摄入不足，大量使用利尿剂等，部分合并远端肾小管酸中毒患者血钾亦可过低，但严重肾衰时若合并低钾，虽然应该补钾，也必须特别小心，以防发生突然性血钾过高。

CRF早期PTH水平即可升高，PTH可以抑制肾小管磷重吸收，并促进骨钙释放和肠道重吸收而缓解低钙血症，但是随着肾功能进展，该作用已不是起代偿作用，例如磷的水平逐渐升高可直接抑制PTH的作用进而减轻PTH的适应性改变，磷可抑制PTH的骨钙释放作用，干扰肠道重吸收并使钙盐在骨中再沉积，磷亦可抑制肾组织中维生素D的羟化。

临床上，磷代谢紊乱所引起的一系列表现主要由高磷血症和继发性甲旁亢引起，高磷本身可诱发转移性钙化和组织损害，皮肤和皮下组织转移性钙化则表现为瘙痒，角膜钙化则引起带状角膜瘤，结合膜下钙化则表现为急性刺激症状和“病眼”，关节周围钙化则导致肌腱炎和关节炎，血管壁钙化可引起永久性缺血，其他如在心脏，肺脏，脑部钙化则引起心脏传导障碍，二尖瓣狭窄，限制性和纤维性肺病以及“器质性脑病”，肾组织钙化可引起的肾脏损害并成为肾脏病进展机制之一，其他少见的转移性钙化则表现为软组织坏死，瘤钙质沉积病等，当钙磷乘积超过60～70时转移性钙化危险性明显增加，然而，即使在CRF时血钙水平亦可较好地得到调节，因此，主要是由磷水平决定，一般认为血磷水平超过4mmol/L(12mg/dl)，则表明体内磷负荷增加，当超过4～5mmol/L(12～15mg/dl)则转移性钙化危险性明显增加。

继发性甲状旁腺功能亢进则主要引起骨营养不良，临床上表现为近端肌病，软组织钙化和骨病，骨病主要包括下列一系列表现：

①骨软化：表现为骨矿化不全，形成多种类骨质，其发生机制为低钙，高磷，1，25-(OH)2VD3活性下降，PTH增多，其他如酸中毒，尿毒症毒素，铝中毒，营养不良亦有一定的关系。

②纤维性骨炎：主要由PTH引起，破骨细胞活性增加，骨盐溶解，表现为海绵样病，松质骨骨小梁形成。

③纤维囊性骨炎：为继发性甲旁亢最具特征性的病变，主要是骨膜下骨吸收，可发生在手部，长骨，锁骨和头颅骨，临床上表现为骨病，关节炎或关节周围炎，近端肌无力，儿童则表现为生长发育迟缓，生化检查发现碱性磷酸酶增加和不同程度钙磷代谢异常，PTH水平明显增加，尿中可出现无活性羧基末端片段和活性氨基末端片断，间隙大量钙化醇或甲状旁腺次切除术后可减轻部分症状和体征，此外PTH水平升高同尿毒症智力低下，识别功能下降及贫血亦有一定的关系，据报道PTH可抑制促红细胞生成素(EPO)的产生。

CRF时主要表现为低钙，其机制十分复杂，如磷潴留，PTH作用，尿毒症毒素的毒性作用，肾体积减少及1，25-(OH)2VD3产生不足或活性下降等，CRF时钙代谢紊乱主要表现为低钙，然而，机体仍可发生各种适应性改变，使血钙水平暂时得以维持，例如CRF早期肾脏滤过钙下降可起一定的适应作用，但随着肾功能下降，可逐渐减弱。

临床上，低钙血症会引起神经肌肉应激性增加，是CRF患者手足搐搦等症状的常见原因，然而，由于钙在酸性溶液中溶解度较高，虽然酸中毒时总体血钙可能偏低，但游离钙水平尚正常，低钙血症症状可不出现，然而，一旦酸中毒较快纠正后，该系列症状可再出现，应引起临床上足够重视。

少数CRF时亦可发生高钙血症，大多是某些肾脏病进展的主要因素，如骨髓瘤，原发性甲旁亢，维生素D中毒，肿瘤组织异位产生PTH，牛奶碱综合征，肉样瘤病等，其他如CRF患者长期卧床及铝中毒等均可引起高钙血症。

主要是高镁，由肾小球滤过减少引起，但在GFR下降至30ml/min之前，各种肾内外适应性改变可暂时性维持镁的平衡，肾内适应性改变主要是降低肾小管镁重吸收，增加镁的排泄分数，除了镁负荷增加可直接抑制肾小管镁重吸收外，其他如渗透性利尿，酸中毒，PTH反应性下降及降钙素等均能抑制镁重吸收，肾外适应性改变主要表现肠道重吸收下降，主要与1，25-(OH)2VD3活性下降及尿毒症毒素有关，其他如血镁增加对骨组织及细胞摄镁增多亦有一定的缓冲作用。

少数CRF时亦可表现为缺镁，主要见于肾小管-间质性疾病，特别是顺铂，氨基糖苷类抗生素及戊胺治疗的肾毒性，近年研究还发现长期饮酒者可导致可逆性肾小管镁丢失过多。

当GFR低于30ml/min时各种适应性改变不足以对抗体内镁的潴留，特别进食含镁的饮食时，可出现高镁血症，但一般临床上无明显表现，当血清镁浓度>1.64mmol/L(4mg/dl)时可引起嗜睡，言语障碍，食欲不振，当>2.05mmol/L(5mg/dl)时可明显抑制神经肌肉功能，出现昏睡，血压下降，腱反射减弱和肌无力，随着血清镁浓度进一步升高，可出现心动过缓，房室传导或心室传导阻滞，严重者可致心跳骤停。

此外，镁对钙平衡和骨代谢亦有一定的影响，高镁可直接抑制肾小管重吸收而致尿钙增加，但高镁又可抑制PTH分泌及其反应性而降低血钙，亦有学者报告镁不足可抑制PTH分泌，因而镁对钙的影响尚无定论，镁对骨的影响主要是干扰其正常矿化过程，与CRF时骨质营养不良有关。

CRF早期机体酸中毒并不明显，主要由一系列肾内外代偿性改变维持体液中pH值，肾内代偿性改变为：

①部分健存肾单位代偿性增加H 排泄：可发生在近端肾小管，髓襻升支粗端和皮质集合管，前者主要是增加管腔膜Na /H 逆向转运蛋白活性，后者则是增加排泄H 的A型间介细胞的数量而调节H 分泌。

②残余肾单位氨的产生增加。

③降低枸橼酸的排泄：正常情况下它可自由地滤过肾小球，99%在近端肾小管重吸收，24h尿中含8～10mmol，当GFR下降到10%时，尿中枸橼酸排泄率仅轻度下降，大约含7mmol/24h，当GFR下降至正常1/10时，尿中枸橼酸则可成比例下降，大约到1mmol，然而，血中枸橼酸浓度并没有明显升高，说明潴留的枸橼酸大部分可被代谢，增加体内贮存碱。

④肾小管枸橼酸重吸收增加：肾小管中枸橼酸是以H 枸橼酸形式重吸收，并受Na /枸橼酸协同转运蛋白调节，CRF时健存肾单位排H 和Na /枸橼酸协同转运蛋白活性增加有利于枸橼酸重吸收，重吸收的枸橼酸盐可以被用来合成碳酸氢。

⑤部分CRF时血中醛固酮水平增加可直接或间接通过对钾的排泄影响远端小管酸化功能和氨的产生。

肾外代偿首先是急性酸负荷时由细胞内，外蛋白缓冲，慢性酸负荷则动员体内碱贮备，主要是骨骼系统，骨骼是机体最大的碱贮备，大约99%钙和88%碳酸盐贮存在骨骼中，据研究，当体内H 离子潴留超过10～15mmol，大约需动员50%的骨碱贮，一方面与通常的生化反应，另一方面与骨质溶解有关，酸中毒时成骨细胞活性降低，破骨细胞活性增加，最后肾外代偿还包括酸中毒时H 细胞内流动增加，对急性酸负荷有一定的作用，但以增加细胞K 离子浓度为代价。

临床上，CRF时由于以上一系列适应性改变，往往酸中毒并不严重，HCO3-浓度得以维持，然而这是以机体一系列代偿功能增加为代价，急性酸中毒，最主要的危害是心血管系统和中枢神经系统功能障碍，可产生致死性室性心律失常，心肌收缩力降低以及对儿茶酚胺反应性降低，心律失常的发生主要与酸中毒引起的细胞外K 增加有关，当然，酸中毒对心肌细胞膜Na -K 泵的抑制作用亦是原因之一，虽然酸中毒时肾上腺髓质释放的肾上腺素对心脏具有正性肌力作用，但严重酸中毒又可阻断肾上腺素对心脏的作用而引起心肌收缩力减弱，一般而言，在pH在7.40～7.20时，上述两种相反作用几乎相等，心肌收缩力改变不大，当pH小于7、20时，则由于肾上腺素的作用被阻断而使心肌收缩力减弱。

酸中毒时血管系统对儿茶酚胺的反应性低下主要以毛细血管前括约肌最为明显，而小静脉变化不大，外周血管扩张，血压轻度下降，对中枢神经系统主要是功能抑制，严重者可致嗜睡，昏迷，与酸中毒引起的脑组织内γ-氨基丁酸水平增加，氧化磷酸化过程减弱，ATP供应不足有关，酸中毒时在呼吸系统主要引起呼吸贮备不足，临床表现为呼吸加深加快，此外，酸中毒可致组织氧离曲线左移，而组织氧供下降，其原因是由于酸中毒可抑制红细胞内2，3-DPG产生，当严重酸中毒如pH<7、00时，还会引起胆碱酯酶活性下降，从而引起神经肌肉应激性改变。

CRF糖代谢紊乱机制是多方面，几乎牵涉到糖代谢的每一方面，但主要包括：胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖输出增加，胰岛素分泌异常，肾脏对胰岛素清除率下降。

胰岛素抵抗即胰岛素敏感性下降可发生在CRF早期，在GFR下降到25ml/min之前，主要发生在外周组织，特别是肌肉组织，因为肌肉几乎代谢体内糖负荷的90%以上，葡萄糖钳铗试验表明CRF时肌肉组织的葡萄糖利用率下降56%以上，其机制主要有：

①胰岛素对外周组织扩血管效应下降至葡萄糖，胰岛素向外周组织输送障碍。

②胰岛素受体后信号传导障碍，致胰岛素刺激的葡萄糖转运子4(glucose transporter 4，GluT4)由细胞内向细胞表面转位(translocation)异常。

③胰岛素调节的细胞内糖代谢关键酶活性下降致葡萄糖有氧或无氧代谢异常和糖原合成下降，如丙酮酸脱氢酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶，糖原合成酶在CRF时活性均明显下降。

④循环中存在许多拮抗胰岛素活性的物质，如游离脂肪酸，生长激素，胰高血糖素，ET-1及尿毒症毒素如假尿苷等。

⑤高蛋白饮食和贫血均能导致胰岛素敏感性下降，随着给予低蛋白饮食加α-酮酸及纠正贫血等胰岛素敏感性亦随之改善。

⑥酸中毒是CRF常有的异常，可导致胰岛素敏感性下降，机制尚不明。

⑦CRF时各种细胞介质增多特别肿瘤坏死因子-α(TNF-α)在许多组织中均能抑制胰岛素的作用。

肝脏葡萄糖输出量增加主要表现为CRF肝脏糖异生增加，胰岛对葡萄糖刺激分泌机制异常主要表现在两方面，一方面胰岛β细胞可增加胰岛素分泌以克服外周组织对胰岛素的抵抗，可使糖耐量试验正常，另一方面，胰岛β细胞对葡萄糖刺激的敏感性下降，使胰岛素分泌减少，原因主要是继发性甲状旁腺功能亢进血PTH水平增加及1，25-(OH)2VD3活性下降使胰岛β细胞内钙水平增加，抑制胰岛素分泌。

随着肾功能下降，肾脏对胰岛素清除率亦随之下降，当GFR下降到40%以前，肾小管周围细胞可增加胰岛素摄取和降解维持血胰岛素水平，然而当GFR下降到15～20ml/min时，最终会导致胰岛素清除下降。

另外，CRF时亦可发生自发性低血糖，糖尿病患者对胰岛素需求下降，主要见于外周组织对胰岛素抵抗不太明显，而肾脏对胰岛素清除已明显下降的病例，当然，CRF时长期进食不足，严重营养不良时低血糖亦可出现。

CRF患者常表现有蛋白质，氨基酸合成下，分解代谢增加及负氮平衡，若不及时纠正，在儿童可出现生长发育迟缓，成人则表现为蛋白质营养不良，严重影响患者康复，伤口愈合并增加感染机会，是CRF患者发病率和死亡率增加的重要因素，除了厌食和长期低蛋白饮食可引起蛋白质代谢障碍外，CRF发病过程本身固有的病理生理改变也是引起或加重蛋白质代谢障碍的重要因素，主要有代谢性酸中毒，胰岛素抵抗，继发性甲状旁腺功能亢进，皮质激素水平增加，尿毒症毒素及IGF-1抵抗和一些细胞介质等。

代谢性酸中毒可伴随于CRF全过程，一方面可增加支链氨基酸酮酸脱氢酶活性(BCKAD)，促进支链氨基酸(BCDA)分解，另一方面可激活促进蛋白质降解各种酶系统特别是泛素-蛋白质降解小体途径(ubiquitin-proteasome pathway，UPP),进一步促使蛋白分解增加。

消化系统症状是CRF最早和最突出的表现，常为CRF的诊断线索，早期表现为厌食，食后胃肠饱胀感，随着肾功能进展，特别是尿毒症期间可出现恶心，呕吐，腹泻，严重者可致水，电解质和酸-碱平衡紊乱，加重尿毒症症状，形成恶性循环，口腔炎，口腔黏膜溃疡在尿毒症时亦不少见，患者可有口臭，带氨味，腮腺常肿大，食管黏膜可有灶性出血，大部分患者还可出现胃或十二指肠溃疡症状，经内镜证实溃疡病发生率可达60%以上，胃和十二指肠炎亦十分常见，症状常与溃疡混淆。

此外，上消化道出血在尿毒症人群中十分常见，可出现呕血，黑便，严重者可致大出血约占尿毒症死亡总数之5%，其原因除了与胃肠浅表黏膜病变，消化性溃疡，胃和十二指肠血管发育不良有关外，CRF时血小板功能障碍，血管壁硬化及凝血机制异常亦会或多或少地引起和加重上消化道出血倾向。

心血管系统疾患是CRF常见并发症，亦是其进展到尿毒症期首位死亡原因，而且并随着肾脏替代治疗的普及和发展而有所减少，一组研究表明，临床上30%的CRF患者可有心功能不全的表现，但超声心动图检查证实几乎85%以上患者出现心脏结构的改变，另一组研究显示尿毒症透析患者心血管病死亡率是一般人群的20倍，脑血管病死亡率则在10倍以上，CRF心血管并发症包括动脉粥样硬化，高血压，心肌病，心包炎和心功能不全，其原因主要是由CRF本身发展过程代谢异常引起，加上肾脏替代治疗的伴发症以及引起CRY之前心血管系统基础病变。

①动脉粥样硬化：动脉粥样硬化是CRF，患者心血管系统异常重要表现之一，与其冠心病和脑血管意外高发率呈正相关。

CRF合并动脉粥样硬化发生原因包括：

A、机械因素：主要有高血压和剪切力改变，高血压在CRF患者发生率高达80%，可增加血管壁张力，促进巨噬细胞向血管内膜迁移，并直接激活压力依赖性离子通道，还会引起血管缺血和出血。

B、代谢和体液性因素：包括脂肪和糖代谢紊乱，高同型半胱氨酸血症和吸烟等，脂肪代谢紊乱除了本身能促进动脉粥样硬化以外，同时被修饰的脂蛋白如氧化，氨甲酰化和蛋白质非酶糖化的脂蛋白，尤其是氧化LDL，非酶糖化晚期产物如氧化LDL-AGE不但具有脂蛋白作用而且能与血管内皮细胞AGE受体(RAGE)结合诱导血管黏附因子-1(VCAM-1)表达，促进循环中单核细胞在血管内膜聚集，高血糖和高胰岛素血症除了能引起脂代谢紊乱外亦可通过蛋白质非酶糖化和自身氧化产生氧自由基引起损害，高同型半胱氨酸血症与叶酸缺乏有关，它可促进LDL自身氧化，血管内血栓形成，还可增加血管内膜细胞周期蛋白A(cyclin A)表达，刺激血管内膜细胞增生。

C、其他促进动脉粥样硬化因素：如钙，磷代谢紊乱不仅能引起动脉粥样斑块钙化亦能诱导主动脉瓣钙化，维生素E缺乏，可促使LDL自身氧化，增加血小板和单核细胞在血管内膜黏附和聚集，以及使血管平滑肌细胞增生并抑制单核细胞产生氧自由基和IL-1β，血管内皮细胞和血小板产生的缩血管物质和扩血管物质如ET-1/NO，TXB2/PGI2之间平衡失调亦可促进动脉粥样硬化发生。

动脉粥样硬化的结果一方面会引起动脉结构的重塑，包括弥漫性扩张，肥大和大中小动脉僵硬，另一方面可引起心脏结构的改变和心肌供血不足，如左心室肥大和心内膜下心肌血流量下降。

②高血压：CRF患者高血压发生率达80%，需要肾脏替代治疗的患者则几乎均有高血压，其中3/4患者用低盐饮食和透析除去体内过剩的细胞外液后，即能控制高血压，另外l/4的患者用透析去除体内过剩的钠和水后，血压反而升高，此外，CRF患者高血压有其固有的特征，表现为夜间生理性血压下降趋势丧失，部分可为单纯性收缩期高血压。

CRF高血压的发病机制主要有：

A、钠平衡失调，致水钠潴留，细胞外液总量增加，使心排出量增加，继而外周阻力增加，是CRF高血压的首要因素，通过控制水，钠摄入，利尿和透析可望有好转。

B、内源性洋地黄类因子增加是机体对钠潴留的一种代偿反应，可抑制肾小管上皮细胞Na -K -ATP酶，减少肾脏钠重吸收，然而该物质亦抑制了血管平滑肌细胞Na -K ATP酶活性，细胞内钠水平增加，抑制Na -Ca2 交换，细胞内钙外流减少，血管平滑肌细胞钙水平增加，导致血管平滑肌张力增加，并提高血管平滑肌细胞对缩血管物质的敏感性。

C、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)调节紊乱，仅占肾衰患者5%～10%，使用ACEI或双肾切除，血压可获控制。

D、肾分泌的抗高血压物质减少如PGE2，PGl2，激肽和肾髓质降压脂质等不仅能扩张血管，利钠排水，还能对抗RAAS作用，长期高血压不仅能促进动脉硬化，损害心脏，亦是CRF患者脑血管意外的重要因素。

③心肌病：亦称尿毒症性心肌病，是指尿毒症毒素所致的特异性心肌功能障碍，病理上特征性变化是心肌间质纤维化，发生原因有尿毒症毒素，脂代谢障碍和肉毒碱缺乏，局部AngⅡ作用及透析相关性淀粉样变，近年来，尿毒症毒素中PTH被认为是尿毒症性心肌病的重要因素，PTH不仅能引起心肌内转移性钙化，而且还能抑制心肌细胞膜Ca2 -ATP酶，Na -Ca2 -ATP酶和Na -K -ATP酶活性，促进细胞钙负荷增多，研究还发现PTH能引起左心室肥厚，可能与细胞钙增加或激活PKC，诱导原癌基因如c-fos，c-jun等表达有关，给予甲状旁腺切除，1，25-(OH)2VD3和钙通道阻滞药等，尿毒症性心肌病有所缓解，临床上尿毒症心肌病最突出的表现为左室肥厚和左室舒张功能下降，还包括充血性心力衰竭，心律失常和缺血性心脏病。

④心包炎：心包炎发生率约15、3%，可分为尿毒症性心包炎和透析相关性心包炎，前者主要发生于透析前或透析刚开始时，由尿毒症本身代谢异常引起，包括尿毒症毒素，水电解质代谢障碍，继发性甲旁亢，感染等，后者可能与透析不充分，使体液及某些毒素特别是中分子物质和PTH等蓄积有关，其他如透析过程中细胞或病毒感染，肝素应用，血小板功能低下亦有关，病理上两类心包炎表现相似，都为纤维素性心包炎，有渗出，出血，可发展成包裹性纤维化，亚急性或慢性缩窄性心包炎，患者常有胸痛，卧位及深呼吸时加剧，发热在“透析相关性心包炎”中较常见，心前区可闻及粗糙的心包摩擦音或扪及摩擦感，可有不同程度的心包积液体征，重症者可发生心包填塞，这在“透析相关心包炎”中更多见的原因则与肝素过量有关，常因急性循环障碍致死，患者还可有不同程度的房性心律失常，心电图及X线检查可有特征性改变，血压突然降低或透析过程中出现低血压，是极为重要的诊断线索，尿毒症性心包炎对加强透析治疗有良好反应，对透析反应差者要考虑感染，炎症和免疫因素，透析相关性心包炎则需改变透析治疗方案如血液透析滤过，腹膜透析等。

⑤心功能不全：在CRF发展过程会发生，是CRF患者死亡的重要原因，心功能不全常表现为心悸，气促，端坐呼吸，颈静脉怒张，肝大及水肿，严重者出现急性肺水肿，透析治疗常有良效，但正性肌力药物如洋地黄类强心药往往反应差，且易在体内蓄积中毒，改善心脏前，后负荷药物如多巴胺，硝普钠和酚妥拉明(立其丁)等有时能达到缓解症状的作用。

CRF早期常可出现肺活量减低，限制性通气障碍和氧弥散能力下降，当伴有代谢性酸中毒时可出现气促，甚至发生Kussmaul呼吸，进入尿毒症期，则可出现尿毒症肺，尿毒症性胸膜炎及肺钙化，并且肺部感染发生率明显增加。

尿毒症性肺是指尿毒症时胸部X片上呈现以肺门为中心向两侧放射的对称型蝴蝶状阴影，病理上主要是以肺水肿为主，肺泡上有富含纤维蛋白的透明质膜形成，主要是由于CRF时体液过多，低蛋白血症，充血性心功能不全和尿毒症毒素潴留引起，特别是一些尿毒症毒素可明显引起肺毛细血管通透性增加，一般多见于尿毒症晚期，临床上常表现为咳嗽，血痰，呼吸困难。

尿毒症性胸膜炎发生率可达15%～20%，严重者可出现胸腔积液，积液可呈漏出液或血性，单侧或双侧可同时发生，可为多因素综合引起，如尿毒症毒素可使胸膜毛细血管通透性增加，充血性心力衰竭可致胸腔积液，血小板功能障碍致胸腔内出血以及血液透析时应用肝素致凝血机制障碍等等。

肺钙化是继发性甲状旁腺引起的转移性钙化在肺部的表现，近年日益引起人们的注意，病理上可见肺泡间隔钙质沉着，肺组织变硬，重量增加，肺泡间隔增宽进而纤维化，钙化亦可见于支气管壁和小动脉壁，致肺的弥散能力降低，换气障碍及肺活量下降，临床上主要表现干咳，气短，血气分析PaO2及动脉氧含量下降，其下降程度与肺钙化范围或程度呈线性相关，单纯胸部X线常不能清楚地显示转移钙化，但亦可呈现弥漫性浸润，常与肺水肿，感染相混淆，若进行99mTc-Diphoaphate扫描有助于鉴别诊断。

CRF多伴有免疫功能降低，再加上贫血，营养不良，代谢性酸中毒等使机体防御机制障碍，致CRF患者可出现各种感染，尤其是在糖尿病，胶原病，高龄和使用激素者更易发生，特别值得重视的是，近年来CRF患者肺结核发生率比一般人群增高，常伴有肺外结核如淋巴结，肝脏，骨骼及血行播散性粟粒性肺结核，若不及时治疗易招致死亡，肾衰晚期接受透析后2～3月是结核病好发时期，陈旧性肺结核复发亦常见，临床上常缺乏典型结核症状，可出现对一般抗生素无反应的高热，体重减轻，食欲不振等，外周血白细胞可增加，血沉可达100mm/h以上，CRF合并肺结核时X线胸片上常无典型结核征象，痰涂片或培养检出率亦不高，由于免疫功能低下，结核菌素试验常呈假阴性，因而，临床上常难以诊断，据国内学者报道应用痰结核菌PCR检查和测定血结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)可明显提高诊断率。

CRF神经系统异常可分为中枢神经系统病变和周围神经系统病变，进入尿毒症期发生率高达86%。

中枢神经系统早期常表现为功能抑制，如淡漠，疲乏，记忆力减退，病情加重时出现记忆力，判断力，定向力和计算力障碍，并常出现欣快感或抑郁症，妄想和幻觉，可有扑翼样震颤，最后可发展为嗜睡和昏迷，病理学改变为脑实质出血，水肿或点状出血，神经胶质细胞变性或增生，脑电图检查常示有明显异常，慢波增多。

周围神经病变常见下肢疼痛，灼痛和痛觉过敏，运动后消失，故患者常活动腿，现称之为下肢不安综合征(restless-leg syndrome)，发生率达45%，进一步发展则有肢体无力，步态不稳，深腱反射减弱，最后则出现运动障碍，部分病者尚有自主神经功能障碍，出现直立性低血压，发汗障碍，神经源性膀胱和早泄，病理上常表现为神经纤维脱髓鞘变，其原因为尿毒症血中胍基琥珀酸或PTH过多，抑制神经细胞内转酮醇酶有关，晚近，有资料表明神经纤维内钙含量降低，可能会降低神经纤维传导过度。

CRF血液系统异常可表现为贫血，出血倾向及血栓倾向。

贫血可出现在所有CRF患者，但原发病不同程度有所差异，多囊肾，高血压，肾硬化引起的贫血相对较轻，双肾切除，伴有肾病综合征，明显甲状旁腺功能亢进者贫血相对较重。

临床上贫血的症状取决于贫血的程度和速度，一般主要是过度代偿引起高动力学状态的一系列表现，如心率加快，心输出量和心搏增加，心肌前负荷和收缩力增加，长期可致心肌增厚和血管扩张，实验检查常为正常红细胞正常色素型贫血，网织红细胞计数可稍降低，有时在周围血象中可见少数不规则的红细胞，治疗上贫血不宜纠正过快，因为机体长期处于贫血，各种细胞内酶适应地依赖无氧代谢，迅速纠正贫血不但不会使机体立即从无氧代谢转换为有氧代谢，反而会引起许多不利负作用。

出血倾向是CRF患者常见合并症，一般为轻度出血，主要表现为皮下瘀斑，紫癜，鼻出血和牙龈出血，重者亦可出现出血性心包炎，腹膜后，胃肠道甚至颅内出血，外科手术或创伤后出血更为常见，CRF患者出血机制尚未十分清楚，主要有血小板功能障碍如血小板第Ⅲ因子活性下降，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅱa复合物活性受损，血小板贮存缺乏及血小板产生TXA2减少，后者可能与环氧化酶活性下降有关，此外，血管壁异常如PGl2产生不足，血管性(假)血友病因子(vWF)活性下降和凝血机制异常如抗磷脂抗体及狼疮抗凝物浓度增加等亦可促进出血，然而，CRF患者亦有血栓形成倾向，表现为透析患者动-静内，外瘘容易阻塞，原因与某些患者血小板功能呈亢进状态有关，其他如抗凝血酶Ⅲ和蛋白C活性下降和纤维溶解不足亦能促进血栓形成，研究表明一些透析患者循环中组织型纤溶酶原激活物(tPA)活性下降而纤溶酶原激活物的抑制物-1(PAI-1)活性增加，已知tPA/PAI-1系统是纤维溶解过程中最重要的物质。

尿毒症晚期常有肌病，表现为严重肌无力，以近心端肌肉受累为主，可有举臂或起立困难，企鹅样步态等表现，电生理发现肌细胞静息电位降低，动作电位时程缩短，与细胞内离子浓度变化有关，其原因主要为1，25-(OH)2VD3不足，PTH水平增加，铝负荷过多和营养不良等，患者可有骨痛，自发性骨折，关节炎和关节周围炎以及肌腱断裂等改变，儿童常有生长发育迟缓及维生素C缺乏病表现，成人亦可发生腰椎侧突或脊柱后突等骨骼畸形，肾性骨营养不良极常见，除了钙磷代谢紊乱，继发性甲旁亢是主要因素之外，还与铝负荷过多和慢性代谢性酸中毒有关。

尿毒症患者可因贫血面色苍白或呈黄褐色，这种肤色改变一度认为是尿色素增加之故，现已证明主要是由黑色素引起，成为尿毒症患者特有的面容，因继发性甲状旁腺功能亢进可致皮肤瘙痒，溃疡及软组织坏死，尿毒症性瘙痒还与高浓度尿素在皮肤形成尿素霜有关。

CRF患者伴有感染，严重感染占尿毒症死亡率为13.1%～35.7%，说明机体免疫功能异常，防御机制低下，其原因除了白细胞特别是多形核白细胞(PMN)功能障碍外，还存在淋巴细胞和单核细胞功能缺陷，表现在尿毒症患者皮肤移植存活期延长，迟发性变态反应降低，接种多种疫苗(如乙肝，流感，肺炎链球菌等)产生抗体低下，结核感染率高达正常人群的6～16倍，病毒感染(如乙肝，巨细胞病毒等感染)机会亦明显增多，而且一旦感染后机体难以清除，可呈病毒携带者。

PMN是机体防御细胞感染的最主要的物质，可通过黏附，消化，氧化爆发和释放多种蛋白酶杀灭细菌，大多数研究时PMN趋化，吞噬和杀菌功能下降，其原因包括：

①铁负荷过多，可明显抑制PMN吞噬功能，当血清铁大于650µg/L时即使转铁蛋白饱和度下降，亦可明显抑制PMN杀菌和氧化爆发能力，此可随着EPO治疗而改善。

②细胞内钙增多，继发性甲旁亢，某些透析膜等，可抑制PMN吞噬和糖代谢能力，给予1，25-(OH)2VD3和钙通道阻滞药可望改善。

③营养不良。

④透析期间应用生物不相容性膜，一方面可激活补体致PMN在肺脏中积聚，产生低PMN血症，另一方面激活的PMN可高表达黏附分子Mac-l(CDllb/CDl8)使它同肺泡上皮细胞黏附增加，但低表达S-选择素，结果PMN同血管内皮黏附功能下降，而PMN同血管内皮黏附是其杀菌的第一步，此外，PMN持续呈活化状态亦会使吞噬功能下降。

⑤尿毒症毒素，最近不断有报道尿毒症循环中存在粒细胞抑制蛋白Ⅰ，Ⅱ(GIP-I，Ⅱ)大量免疫球蛋白轻链，PMN细胞颗粒抑制蛋白(DIPI)，血管原素(Angiogenin)，泛素(ubiquitin)及P-甲酚均能抑制PMN功能。

淋巴细胞主要介导机体免疫反应，细胞免疫由T细胞介导，体液免疫主要由B细胞介导，CRF时，循环中淋巴细胞计数常减少，但CD4 和CD8 T细胞以及CD4 /CD8 比值尚正常，T细胞功能障碍主要表现在T细胞对抗原刺激增生反应缺陷，IL-2和干扰素产生下降，还表现在T细胞受体TCR/CD3复合物下调，T细胞功能障碍常与尿毒症毒素如PTH，胍类衍生物特别是甲基胍，LDL，PGE2，铁负荷增多有关，尽管尿毒症时血浆IgG，IgM和IgA等水平尚正常，但B细胞对T细胞刺激产生的抗体反应明显低下，主要与甲旁亢，铁负荷过多，循环中可溶性抗原和Fc受体增多有关。

除肾脏产生的内分泌激素发生障碍外，性激素也时常紊乱，性功能常有障碍，女性患者可出现闭经，不育，男性患者常有阳萎，精子生成减少或活力下降等表现，血浆睾酮，雌激素和孕激素水平常降低，催乳素和黄体生成激素常增多，甲状腺功能可有低下致基础代谢率下降，此外，CRF患者常有体温调节紊乱，与中枢神经系统Na -K -ATP酶活性下降有关，患者表现为正常体温曲线下调至35、5℃，因此临床上CRF患者若体温大于37.5℃以上提示存在严重感染，需要积极治疗。

诊断

典型病例诊断比较容易，困难在于CRF常常隐匿起病，因肾脏具有巨大的代偿能力，轻度症状往往不易引起人们的注意，患者就诊时往往已进入晚期，因而，临床上对于不明原因的恶心，呕吐，表情淡漠，嗜睡，高血压及视力障碍，贫血，肤色萎黄，呼吸深快或有高血压病和肾脏病家族史者应警惕本症的存在，诊断本病应进行常规尿检查及血肌酐，尿素氮分析以及必要的肾脏影像学检查，本病诊断要点：

1、基础疾病的诊断：CRF原发病的诊断甚为必要，某些类型肾脏病目前尚无有效的治疗手段，不正规地治疗反而会促进肾功能进展，然而，对于部分肾脏原发病如狼疮性肾炎，结节性多动脉炎，Wegner肉芽肿，恶性高血压，超敏性血管炎， 慢性肾盂肾炎，肾结核，近期出现的尿路梗阻，镇痛剂肾病，高钙血症及糖尿病肾病，马兜铃酸肾病，缺血性肾病等，积极治疗后可望逆转，即使不逆转，亦会延缓 肾功能减退的进展，CRF原发病的诊断可通过病史询问，体检及实验室检查而确定，某些特殊检查如B型超声，X线造影，MRI及CT等对确定CRF原发病甚有帮助。

2、积极寻找促进CRF进行性恶化的因素：如感染，高血压，心衰及心率紊乱，有效血容量不足，尿路梗阻，应用肾毒性药物，高钙，高磷血症或转移性钙化，大手术和严重创伤等应急状态等，均可诱发和加重本病。

(1)血容量不足：包括绝对血容量不足和有效血容量不足，可由过分钠水限制伴强效利尿剂治疗，消化道丢失如恶心，呕吐，腹泻等引起，尿电解质分析有助于诊断。

(2)肾毒性药物的使用：最常见为氨基糖苷类抗生素，X线造影剂和前列腺素合成抑制剂，特别在容量不足情况下更易发生。

(3)梗阻包括肾内梗阻和肾外梗阻：前者主要有尿酸结晶和大量本-周蛋白沉积阻塞肾小管，另外，近年来严重肾病综合征导致肾小管-间质水肿压迫肾小管特别引起重视，是肾病综合征合并ARF重要的原因之一，肾外梗阻主要有尿路结石，前列腺肥大或增生，糖尿病患者常可因肾乳头坏死而引起尿路梗阻。

(4)感染：CRF常易伴发感染，包括全身感染和尿路感染，后者常常为医源性，感染往往会加重机体额外负荷，促进肾功能恶化。

(5)严重高血压：包括原发性和继发性高血压，可引起肾小动脉尤其是入球小动脉痉挛，造成肾血流量下降，高血压还可引起心力衰竭，进一步引起肾血流量下降，此外长期高血压的肾血管处于适应性状态，血压下降过快，亦会引起肾功能恶化。

(6)水，电解质，酸碱平衡失调：失水或水过多，高钠或低钠血症，高钾或低钾均可促进肾功能进一步恶化，特别是酸中毒，即使处于代偿期亦会加速肾功能进展。

(7)过度蛋白饮食和大量蛋白尿，已列为肾脏病进展的因素之一。

(8)充血性心力衰竭或心包填塞可引起肾脏有效循环血容量不足和肾淤血。

(9)严重的甲状旁腺功能亢进：特别在高磷饮食更易发生，它不仅能引起全身广泛的软组织钙化，亦是促进肾脏病进展的重要因素。

(10)高分解代谢状态：如手术，消化道出血，大剂量激素冲击治疗，发热等等。

3、CRF有时需与ARF相鉴别：后者贫血常不明显或轻微，心脏，眼底病变少，肾脏大小正常或增大，仔细询问病史颇有帮助，有时CRF暴露在各种损害肾脏的诱因的基础上可重叠ARF，致病情更加严重。

鉴别诊断

主要应与急性肾衰竭鉴别，还应除外有无肾盂肾炎或慢性肾脏病因某些诱因(如脱水，感染，尿路梗阻，某些肾毒性药物的应用)而致的暂时性肾功减退。

1、肾前性急性肾衰竭：由于肾前因素使有效循环血容量减少，致肾血流量灌注不足引起的肾功能损害，肾小球滤过率减低，肾小管对尿素氮，水和钠的重吸收相对增加，患者血尿素氮升高，尿量减少，尿比重增高，肾前性急性肾衰患者的肾小球及肾小管结构保持完整，当肾脏血流灌注恢复正常后，肾小球滤过率也随之恢复，但严重的或持续的肾脏低灌注可使肾前性急性肾衰竭发展至急性肾小管坏死。

(1)有效血容量减少：

①出血：创伤，外科手术，产后，消化道等。

②消化液丢失：呕吐，腹泻，胃肠减压等。

③肾脏丢失：应用利尿剂，糖尿病酸中毒等。

④皮肤和黏膜丢失烧伤，高热等。

⑤第三腔隙丢失：挤压综合征，胰腺炎，低清蛋白血症等。

(2)心输出量减少：包括充血性心衰，心源性休克，心包填塞，严重心律失常等。

(3)全身血管扩张：败血症，肝功能衰竭，变态反应，药物(降压药，麻醉剂等)。

(4)肾脏血管收缩：去甲肾上腺素等药物的应用，败血症，肝功能衰竭等。

(5)影响肾脏血管自身调节的药物：血管紧张素转换酶抑制剂，非甾体抗炎药。

2、肾后性急性肾衰竭：

(1)输尿管阻塞：

①腔内阻塞：结晶体(尿酸等)，结石，血块等。

②腔外阻塞：腹膜后纤维化，肿瘤，血肿等。

(2)膀胱颈阻塞：前列腺肥大，膀胱颈纤维化，神经元性膀胱，前列腺癌等。

(3)尿道阻塞狭窄等。

3、肾性急性肾衰竭：

(1)肾小管疾病：急性肾小管坏死最常见，病因分肾缺血和肾中毒。

①肾缺血：肾前性急性肾衰竭的病因未及时解除。

②肾中毒：常见肾毒性物质，如药物，造影剂，重金属，生物毒素，有机溶剂，肌红蛋白尿，血红蛋白尿，轻链蛋白，高钙血症等。

(2)肾小球疾病：如急进性肾炎，狼疮性肾炎等。

(3)急性间质性肾炎：急性(过敏性)药物性间质性肾炎，败血症，严重感染等。

(4)肾微血管疾病：原发性或继发性坏死性血管炎，恶性高血压肾损害。

(5)急性肾大血管疾病：肾脏的双侧或单侧肾动脉/肾静脉血栓形成或胆固醇结晶栓塞;假层动脉瘤出血，肾动脉破裂。

(6)某些慢性肾脏疾病：在促进慢性肾衰竭恶化的因素作用下，导致慢性肾衰竭急性加重出现急性肾功能衰竭的临床表现。

如何对慢性肾衰患者进行早期预防，并延缓慢性肾衰的病情进展，已成为各国十分关注的问题，目前提出3级预防和随访措施。

1、一级预防：又称早期预防，是对已有的肾脏疾患或可能引发CRF的原发病因，如慢性肾炎，肾盂肾炎，糖尿病，高血压等，进行早期普查和及时有效的治疗，以预防可能发生的慢性肾功能不全。

2、二级预防：即防止慢性肾衰持续进展和突然加重，对慢性肾衰的患者，积极纠正脂质代谢紊乱，进优质低蛋白饮食，控制高血压，避免加剧因素，适寒温，避风寒，避免外感，感染，同时注意合理饮食和休息，以有效阻止病情进展，促进病情恢复。

3、三级预防：是对进入终末期肾功衰的患者积极治疗，以防危及生命的并发症发生，如高钾血症，心衰，严重代谢性酸中毒等，以延长患者生存期，对我国这样一个人口众多的发展中国家，应加强CRF的早期预防和延缓病程进展，重视非透析治疗的发展，改进和推广，透析与移植治疗应在挽救生命时采用。

4、追踪随访：慢性肾衰竭患者必须定期随访，就诊的频度应据病情决定，如有否高血压，心力衰竭及残余肾功能恶化的速度加快等，所有的患者至少需每3个月就诊一次，就诊时必须询问病史和体检，同时做必要的实验室检查，如血常规，尿常规，血尿素氮，肌酐浓度以及电解质，血清蛋白，甲状旁腺激素，铁蛋白，C-反应蛋白等，根据病情积极对症处理。