1552年10月份，伊凡四世率军第三次亲征喀山汗国。这一次伊凡四世带了一支15万人的庞大军队，另外配备了150门火炮。喀山抵挡不住俄军的进攻，很快喀山就陷落了。称霸百年的喀山汗国灭亡。 
　　伊凡四世废掉了喀山汗，手下大将亚历山大·舒伊斯基被任命为喀山督军，喀山正式并入俄罗斯版图。
   
喀山汗国灭亡后，俄罗斯加紧了在伏尔加河流域的殖民化，俄罗斯各地移民大举向东迁徙，潮水般地漫延过伏尔加河、乌拉尔山，裘皮和木材变成滚滚财富，通过喀山流入莫斯科，使得俄罗斯在同欧洲的贸易中获得了巨额利润。在不到20年的时间里，喀山就成为了多民族混居的繁华重镇。
   
　　此后数年时间里，伊凡四世派遣大将舍米亚金、切列米辛诺夫等出兵攻打阿斯特拉罕汗国，在顿河哥萨克骑兵的协助下，两度重创阿斯特拉罕汗国主力部队，最后兵不血刃地占领了伏尔加河和里海交汇处的都城阿斯特拉罕。1556年，阿斯特拉罕汗国灭亡。这样，伊凡四世的沙皇俄国征服了整个伏尔加河流域，把领土扩张到了里海沿岸，并把扩张的触角伸向了高加索、中亚和西伯利亚。
  此时，西伯利亚汗国、诺盖大汗国和南方草原上的哥萨克人在名义上已经臣服于莫斯科。哥萨克人以实际独立的地位、拥有新占领土地的条件，为沙皇镇守南部边疆并成为开拓东部领土的先锋。
在取得一系列辉煌的军事、政治胜利之后，伊凡四世开始集中精力对付克里木汗国。
   
　　在喀山汗国和阿斯特拉罕汗国相继灭亡后，吉雷王朝的克里木汗德夫列特一世发誓要使阿斯塔拉罕和喀山复国。德夫列特还没来得及采取行动，先是1558年莫斯科的盟友、波兰将领维什涅韦茨基率军在亚速海出海口处的要塞亚速击败克里木军队，接着在1559年又被伊凡四世派出的名将阿达舍夫率兵击败，克里木汗国军队败退至克里木半岛。
   
　　阿达舍夫攻克了克里木汗国以贩卖人口而繁荣起来的港口城市克兹列夫，解救了大量的被掳人口和奴隶。虽然阿达舍夫的军队取得了一系列胜利，但最终未能攻进汗国腹地克里木半岛，没能给克里木汗国以毁灭性的打击。做为反击，德夫列特一世的克里木军队和奥斯曼土耳其联军两度东征阿斯特拉罕，但均被阿达舍夫率领的俄军击败。
   
　　但是屡败屡战的德夫列特一世不肯就此罢休，不停北伐俄罗斯，终于在短短三年后攻陷莫斯科，成为克里木汗国历史上的一位传奇人物。
　　伊凡四世在对外扩张频频得分之际，国内政局出现动荡。宫廷内出现的事变使得伊凡四世的性格逐渐发生了变化。 
　　1553年，伊凡四世突然病倒，高烧不退。
  宫廷御医束手无策，马上就有消息说沙皇将不治身亡。沙皇病重的消息传出宫去，大贵族们马上就激烈的权力之争，为日后权力划分展开激烈争夺。争夺之激烈已经达到了公开程度。但出乎所有人的意料，伊凡四世竟奇迹般地复愈。从此就产生了有关伊凡四世的第一个传说：据说伊凡四世当时确实不治身亡，此后代替他秉政的是另一个人；另一种说法是伊凡四世当时确实未死，但高烧导致发疯，此后自称瓦西里·勃拉仁内，流浪民间。
  但这两种说法均未得到正史的认可。 
为了争夺波罗的海的出海口，沙皇俄国同这一地区的邻居们展开了旷日持久的战争。伊凡四世时代，俄罗斯的边境线是楚德湖北岸和拉多加湖西岸，边境线与芬兰湾平行，距俄境到芬兰湾最近处仅70余公里。获得波罗的海的出海口，不仅仅是一般意义上的领土扩张，而是具有巨大的战略和经济利益。
  如果俄罗斯能够在芬兰湾建立一个港口，就可以贯通整个北方通商路线，自行出海，到英国、丹麦进行自由贸易，而不必途经波兰立陶宛王国或者瑞典；其次，没有港口城市，就无法建立起强大的海军，也就无法保证俄国在这一地区的政治存在。 
　　1556年，俄军向瑞典发动了进攻。
  战争持续了一年，以双方签订诺夫哥罗德和约而告终。这场战争没有给伊凡四世带来任何实际结果：双方边境线依旧，各自归还了对方的俘虏。唯一值得注意的一点是，瑞典无条件放回了俄军战俘，而俄方只在收到瑞典的赎金后才归还了战俘。 
　　1558年，伊凡四世向立窝尼亚发动进攻。
  战争开始后，俄军节节胜利，连下四城，立窝尼亚骑士团遭到沉重打击。战争持续到了1559年，立窝尼亚实际已经不复存在，其领土划入波兰立陶宛王国、瑞典和丹麦三国的势力范围。 
俄罗斯在波罗的海沿岸的军事行动引发了欧洲的恐慌。接下来波兰立陶宛王国、瑞典和俄罗斯之间的战争就不可避免了。
  原本即将以俄军胜利告终的立窝尼亚战争变得长期化，参战各方停停打打，不断地和谈、开战，就这样战争一直持续到了1583年。最终俄罗斯也没能获得波罗的海的出海口，持续25年的立窝尼亚战争不但没能达到预期目标，反而以俄罗斯西北领土上的六座城市被瑞典占领而告终。
   
　　1560年，伊凡四世的皇后阿娜斯塔西·格林斯卡娅暴病身亡。实际上皇后死于投毒。四百多年后的二十一世纪初，俄罗斯的科学家们打开了格林斯卡娅皇后的棺椁，采样阿娜斯塔西的头发进行了化学化验，发现了体内大量的铅、汞和砷，这就证明了伊凡四世的皇后确实是被投毒谋杀的。
   
　　在丧妻之后，伊凡四世的性格大变，日益变得多疑冷酷。伊凡四世对周围近臣和贵族们的怀疑逐渐变为猜忌以致憎恨。本来就时时盘算如何巩固君权、削弱贵族势力的伊凡四世变得烦躁暴戾，开始对大臣们斧钺相向。 
　　1562年，伊凡四世宣布"消藩"，直接剥夺了所有贵族的领地，宣布所有俄罗斯的土地为沙皇一人所有，也大概就是所谓"普天之下，莫非王土"。
  此时的沙皇俄国是典型的分封建制的君主集权国家，所有受分封的督军、贵族各自代表沙皇统治自己的领地，也就是所谓"率土之滨，莫非王臣"，这样一来，失去领地的贵族们变成了依靠国家俸禄生活的"公务人员"，不但权力遭到剥夺，在经济上也陷入受制于沙皇的境地。
   
　　沙皇的举动招致了众多贵族们的齐声反对，在遭到镇压后很多贵族暗中联络波兰立陶宛王国，甚至个别激进的贵族们策划推翻伊凡四世，另立沙皇。这使得伊凡四世开始对贵族们采取严厉的镇压措施。 
　　伊凡四世首先清洗了自己的近臣，提拔了一些本非贵族出身的大臣。
  正因为他们的非贵族出身，才获得了沙皇的信任。而这批近臣也不遗余力地依靠铲除王公贵族和朝中大臣，来博得伊凡四世的信任与欢心。在这批近臣中，最出名的就是名为格里高利·斯库拉托夫的御前侍臣，因其身材矮小，人送外号"矮子斯库拉托夫"。 
　　1564年12月3日，伊凡四世离开莫斯科，前往莫斯科附近的小城亚历山德罗夫。
  在这里，伊凡四世向莫斯科的宫里发去手谕，指责莫斯科的主教和贵族们勾结波兰立陶宛王国，指责他们叛国，伊凡四世称自己因此深觉受辱，宣布退位，不再当沙皇。但同时伊凡四世有没有指明谁来继承皇位。手谕传到莫斯科，朝中大臣们和主教均无言以对：众人皆知，伊凡四世的所谓叛国指控纯属凭空捏造，宣布退位却不指明继承人，是明摆着在做出姿态。
  但这些大臣又不愿做谄媚献谀之徒，不愿公开对伊凡四世歌功颂德，大表忠心，最后只好沉默，不做应对。 
　　莫斯科群臣的沉默激怒了伊凡四世，他把这种沉默看成是对其不忠的表现。伊凡四世宣布建立消藩区，并在消藩区属地挑选精壮青年，严加训练，建立了沙皇禁军。
  所谓消藩区，就是沙皇直辖区，在行政上直接受沙皇管辖。消藩区覆盖了莫斯科周围的几个城市，还有莫斯科城内的几条街道。在消藩区内，执行沙皇意志的只有禁军，禁军集司法、审判和执法于一身，而且只向沙皇一人负责。这就使得伊凡四世可以随时按照个人意愿，逮捕任何一个人，不经任何司法程序随意定罪，加以处置。
   
　　禁军士兵们骑着马，全副武装，身后背着扫帚，象征着要扫除一切"叛国者"；马颈下挂着狗头，象征着对沙皇的忠心，随时准备按照沙皇的意愿咬死任何人。他们终日在消藩区内巡行，逮捕了大量"叛国投敌"的贵族，大多数被逮捕者很快就被处死，极少部分人侥幸得以全生，但被流放到北部高寒地区。
  据史书记载，有时在一天里处死的人之多，以致流经亚历山德罗夫的舍尔纳河被染成了红色。 
　　伊凡四世在基本清除了他认为的贰臣之后，回到了莫斯科。这时候伊凡四世的独裁权力达到了顶峰，全俄罗斯上下噤若寒蝉，无人敢于发表任何与沙皇相左的言论。 
　　在贵族们集体失声之际，只有代表神权的教会，敢于公开反对沙皇。
  1568年，德高望重的都主教菲利普拒绝支持伊凡四世的消藩制度，并多次声言沙皇的举动是逆天而行，不符合基督教义。伊凡四世并未因为都主教德高望重、以上帝名义代言就有所忌惮，暴怒之中下令将菲利普都主教投入监狱，次年被"矮子斯库拉托夫"扼死在狱中。 
　　对贵族们大肆杀戮之后，伊凡四世并未罢手，清洗和镇压浪潮被沙皇禁军进一步放大。
  根据密报，伊凡四世认为诺夫哥罗德暗中和波兰立陶宛王国勾结，图谋叛变，于是派禁军前往该城，大肆进行逮捕和处决，诺夫哥罗德被禁军血洗一空。 
　　伊凡四世因消藩过程中展现出的恐怖手段，获得了"伊凡雷帝"的称号。